Этиопатогенез мастопатий и факторы риска

Патологические изменения в тканях молочной железы возникают из-за гормонального дисбаланса, к которому приводят те или иные патологические состояния репродуктивной системы. Нарушение нейрогуморальной регуляции репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в молочных железах.

Отличительной особенностью молочной железы является то, что орган никогда не бывает в состоянии морфофункциональной стабильности из-за высокой чувствительности к гормональным факторам. Структура молочной железы зависит от преобладающего воздействия тех или иных гормонов, связанных с фазами менструального цикла, генитальной и экстрагенитальной патологией, особенностями психоэмоционального статуса. При нарушении физиологического эстроген-прогестеронового равновесия в рамках менструального цикла могут возникать патологические состояния — мастодиния и мастопатия.

Гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности — плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные гормоны и инсулин. В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно. Жировая ткань, адипоциты молочной железы являются депо эстрогена, прогестерона и андрогенов. В этих тканях под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон. Этот процесс с возрастом усиливается, что, возможно, является одним из факторов увеличения риска развития рака молочной железы.

Важной причиной возникновения диспластических заболеваний молочных желёз считают нарушение баланса половых стероидов — эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате которого развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы.

В настоящее время предполагаются три равнозначных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

· прямая стимуляция клеточной пролиферации за счёт взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенным рецептором, с ядерной ДНК;

· непрямой механизм — за счёт индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы ауто- или паракринно;

· стимуляция клеточного роста за счёт отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.

Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно — через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены: эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста типов I и II (ИПФР I и ИПФРII), α-трансформирующий фактор роста (ТФР α) и протоонкогены.

Существует также теория генотоксического действия эстрогенов, согласно которой метаболиты эстрадиола — 40Н Е2; 3,4quinone — проникают в клетку, минуя эстрогеновые рецепторы, связываются с ядерной ДНК, повреждая её. Прогестерон способен ограничивать влияние   эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях:

· стимуляция продукции 17βгидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстроносульфат;

· созревание и дифференцировка эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению;

· модуляция апоптоза клеток молочной железы посредством р53супрессора опухоли;

· модулирование митогенных протоонкогенов.

Наряду со способностью прогестерона снижать экспрессию рецепторов эстрогенов, данный гормон уменьшает локальную концентрацию активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Подобно эстрогенам, прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желёз — через факторы роста. Так прогестерон снижает экспрессию ТФР α (трансформирующего фактора роста) и ЭФР (эпидермального фактора роста) и повышает экспрессию ТФРβ и ИПФРI (инсулиноподобного фактора роста). Указанные выше факторы преимущественно вырабатываются стромой молочной железы под воздействием прогестерона. Установлено, что ЭФР, ТФР α и ИПФРI вызывают пролиферацию эпителия, в то время как ТФРβ ингибирует её. Свои эффекты факторы роста проявляют отсрочено, а не сразу же после воздействия прогестерона, причём между самими факторами роста существуют взаимодействия, проявляющиеся изменениями их экспрессии и связи с рецепторами. Разнонаправлено действуя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим её ингибированием.

Действие прогестерона на ткани молочной железы неоднозначно и связано с воздействием последнего на различные типы рецепторов к прогестерону. Различают два вида рецепторов к прогестерону: А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время, как В тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А тип — супрессирует его активность. Чувствительность тканей-мишеней к прогестерону определяется неодинаковым соотношением различных типов рецепторов прогестерона в этих тканях. В  норме соотношение двух типов рецепторов равное, однако, при развитии диспластических процессов в молочной железе в её тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причём соотношение двух типов рецепторов варьирует у разных пациенток.

Известно, что развитие гиперпластических процессов в молочных железах отмечается у 52% больных с гиперпролактинемией. Патологическое повышение уровня пролактина может послужить причиной возникновения ановуляции, нарушения менструального цикла, галактореи и бесплодия.  Патогенетическая роль гиперпролактинемии в развитии мастопатии до конца не уточнена. Возможно, с одной стороны, рост содержания пролактина в сыворотке крови может быть только маркёром центральных (гипоталамо-гипофизарных) нарушений в системе регуляции репродуктивной функции. Но, с другой стороны, избыток пролактина оказывает прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях половой системы, реализуемое путём увеличения содержания рецепторов к эстрадиолу в тканях молочной железы и повышения чувствительности клеток к действию последнего. Однако роль гиперпролактинемии как фактора риска рака молочной железы не доказана.

Вопрос о роли гипотиреоза в развитии РМЖ также до конца не изучен. Доказано, что гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения дисплазий молочных желез по сравнению со здоровыми женщинами в 3,8 раза. У большинства пациенток с гипотиреозом имеется недостаточность лютеиновой фазы цикла или ановуляторные циклы, а также происходит повышенная стимуляция лактотрофов гипофиза тиролиберином и, как следствие, возникает функциональная гиперпролактинемия, что в конечном итоге, может приводить к развитию пролиферативных процессов в тканях молочных желёз.

Инсулинорезистентность, существующая при сахарном диабете 2-го типа и ожирении, сопровождается хронической компенсаторной гиперинсулинемией. Существующая гиперинсулинемия повышает риск возникновения рака молочной железы.

К факторам риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе также относятся повышенные концентрации половых стероидных гормонов (свободного эстрадиола и тестостерона, эстрона, дэгидроэпиандростерона (ДЭА) и ДЭАсульфата, андростендиона) и снижение сексстероидсвязывающего глобулина, часто ассоциирующиеся с избыточной массой тела (абдоминальным ожирением) и гиперинсулинемией.

Предполагают, что карциногенез в молочных железах может инициироваться у женщин с ожирением в результате синергических влияний гиперинсулинемии и повышенных концентраций эстрогенов, образующихся в результате происходящей в жировой ткани реакции ароматизации андрогенов (источником которых в постменопаузе служат надпочечники) в эстрогены. Эти влияния могут стимулировать локальную молекулярную и биохимическую активность клеток, приводящую к возникновению инвазивной активности в пренеопластически изменённых тканях молочной железы. Повышение концентраций половых стероидов (эстрогенов и андрогенов) увеличивает риск развития рака молочной железы в постменопаузе. Повышенные концентрации свободных эстрадиола и тестостерона у женщин в пре- и постменопаузе практически всегда ассоциируются с повышенным содержанием абдоминального жира, при котором гормональные изменения, вероятно, связаны с повышенными концентрациями триглицеридов и инсулина и снижением сексстероидсвязывающего глобулина. Абдоминальное ожирение почти всегда связано с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. В западных странах инсулинорезистентность преобладает у женщин после 35 лет и регулируется положительной обратной связью с увеличением массы тела, высокой калорийностью рациона и низкой физической активностью. Многочисленные исследования свидетельствуют, что повышенная заболеваемость раком молочной железы в развитых западных странах может быть связана с высоким распространением ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Большое содержание абдоминального жира, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, увеличение концентрации инсулиноподобного фактора роста — маркёры высокого риска рака молочной железы. Повышенные концентрации свободного эстрадиола и свободного тестостерона также относятся к факторам риска РМЖ и часто сопутствуют ожирению и гиперинсулинемии.

Патогенез процессов карциногенеза в молочной железе при данных метаболических и эндокринных нарушениях до конца не ясен, однако эти механизмы превалируют в возрасте постменопаузы, когда ожирение и сахарный диабет 2го типа широко распространены среди женщин западных стран и тесно связаны с так называемым «западным образом жизни». Жировая ткань является источником свободных жирных кислот, фактора некроза опухоли, которые принимают участие в патогенезе инсулинорезистентности при ожирении.

Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия активируют пролиферативную и инвазивную активность в пренеопластически изменённых тканях молочных желёз (в частности, в клетках протоковой карциномы in situ), что резко повышает риск прогрессии в инвазивный рак молочной железы, который клинически проявляется, как правило, в постменопаузе.

При сахарном диабете1-го типа механизм формирования мастопатии совершенно иной. При длительно существующей гипергликемии в молочных железах в 70% случаев развивается так называемая «диабетическая» мастопатия (склеротический лимфоцитарный лобулит), имеющая аутоиммунную природу. Гипергликемия приводит к экстрацеллю-лярному накоплению продуктов неферментативного гликозилирования белков, обладающих неоантигенными свойствами, что вызывает запуск аутоиммунных процессов и, как следствие, периваскулярную лимфоидноклеточную инфильтрацию, склероз стромы, что представляет основной морфологический субстрат «диабетической» мастопатии. Недостаточно изученный гормональный статус у больных пролиферативными дисплазиями молочных желёз затрудняет объяснение конкретного механизма, приводящего к развитию диспластических процессов молочных желёз, а, следовательно, и выбор методов коррекции этих изменений. При одном из наиболее часто встречающих эндокринных заболеваний половых органов — синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) — дисгормональная дисплазия молочных желез (ДДМЖ)  встречается у каждой второй пациентки. Существуют две причины возникновения ДДМЖ при синдроме поликистозных яичников: с одной стороны, прогестерондефицитное состояние, характерное для этого заболевания усугубляет процессы пролиферации в молочной железе; с другой стороны, при инсулинорезистентности у больных синдромом поликистозных яичников имеет значение и действие инсулина на клетки молочной железы опосредованно через инсулиноподобные факторы роста. Кроме того, необходимо отметить и действие кортизола, который способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Таким образом, циклические процессы в молочных железах тесно связаны с нейроэндокринными изменениями, происходящими на уровне гипотоламо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем. На функциональное состояние молочных желез оказывают прямое или косвенное влияние стероидные гормоны, пролактин, соматотропный гомон, гормоны щитовидной железы и коры надпочечников, поджелудочной железы (рис.2).

Головной мозг гипофиз

печень

надпочечники

яичники

Молочные железы

щитовидная железа

поджелудочная железа

Рис. 2. Схематичное изображение гормонального воздействия на молочные железы.

 

Полноценная функция молочной железы обеспечивается нормальным уровнем и соотношением гормонов, участвующих в ее регуляции.

Примерная схема маммогенеза следующая.

• Эстрогены вызывают пролиферацию протоков и соединительной ткани молочной железы;
• Прогестерон - железистую трансформацию альвеол;
• Пролактин способствует развитию лактоцитов, секреции молока, является основным гормоном, обеспечивающим лактацию;
• Гормоны щитовидной железы играют немаловажную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы;
• Инсулин действует на клетки молочной железы опосредованно через другие гормональные агенты;
• Кортизoл способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Генез гиперпластических процессов, развивающихся в женских половых органах и молочных железах, обусловлен одними и теми же механизмами нейроэндокринных нарушений.

Итак, к факторам риска, вызывающим развитие дисгормональной патологии молочных желез относят:

· гинекологическую патологию – миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, ановуляторное бесплодие, нарушение менструального цикла прогестеронодефицитного характера;

· длительный психический стресс, приводящий к изменению секреторной функции эндокринных желез;

· патологию печени, где происходит дезактивация эстрогенов;

· нейроэндокринные нарушения, воздействующие на нейрогуморальную составляющую репродуктивного цикла с активацией пролиферативных процессов;

· менархе до 12 лет и менопауза позднее 55 лет;

· количество родов – у женщин, родивших 2-х детей до 25 лет, риск развития заболеваний молочных желез в 3 раза ниже;

· отсутствие, короткий или очень длительный период вскармливания;

· заболевания щитовидной железы;

· патологию молочных желез у родственников по материнской линии;

· больных, получивших лечение по поводу рака гениталий.

Скрининг

Скрининг – первый отборочный этап профилактического обследования здорового населения. Первоначальная цель скрининга заключается в обнаружении рака молочной железы до его клинического проявления, конечная цель – сокращение смертности от рака. К основным методам скрининга относятся: маммография, обследование молочной железы врачом, самообследование.

Маммография – ведущий метод скрининга у женщин старше 40 лет. Маммографический скрининг имеет возрастно-специфические особенности. Чувствительность маммографии находится в прямой зависимости от плотности тканей молочных желез. При повышенной плотности тканей железы чувствительность скрининговой маммографии понижается с 98% до 55%. Для женщин 40-49 лет она на 10-15% ниже, чем для женщин 50 лет и старше.

Скрининговая маммография, в отличие от клинического метода (пальпации), позволяет рано выявить разнообразную патологию молочной железы, в том числе рак, ранжируемый от микрофокусов протоковой карциномы низкой степени злокачественности до крупных инвазивных раков молочной железы. С введением маммографического скрининга значительно увеличилось число выявленных случаев неинвазивного рака молочной железы (carcinoma in situ). Предполагается, что обнаружение и последующее лечение рака in situ (особенно высокой степени злокачественности) предотвращает развитие инвазивного рака высокой степени злокачественности (основной причины летального исхода). Обнаружение на маммограммах сгруппированных микрокальцинатов позволяет диагностировать оккультные инвазивные раки молочной железы.

Размер опухоли – важный критерий оценки качества скрининга и определения возможностей маммографии выявлять непальпируемые опухоли. В настоящее время размер опухоли в 10мм и менее принят как стандарт, определяющий «минимальный» рак молочной железы.

Качественно проведенный маммографический скрининг в конечном итоге приводит к снижению смертности от рака молочной железы до 30%. Периодичность проведения маммографии после 40 лет составляет один раз в 2 года, после 50 лет – 1 раз в год.

Женщины, не принимающие участия в маммографическом скрининге, должны быть информированы о том, что не существует других методов скрининга, которые могли бы также  эффективно выявлять патологию молочной железы.

По данным различных авторов, чувствительность физикального метода (осмотр и пальпация врачом) в скрининге составила 40-69%, специфичность 88-95%. Специфичность пальпаторного метода в скрининге ниже у молодых женщин из-за высокой плотности молочных желез.

Самообследование молочных желез считается необходимой частью контроля состояния своего здоровья, направлено на раннее выявление опухолей и предопухолевых заболеваний. Его рекомендуется выполнять каждой женщине ежемесячно в один и тот же день. В репродуктивном возрасте – на 5-6 день от начала менструации, во время менопаузы - в один и тот же день календарного месяца.

Самообследование состоит из осмотра и пальпации молочных желез. Начинать надо с их осмотра и обязательно при хорошем освещении. Проводится осмотр молочных желез сначала с опущенными, затем с поднятыми руками. Обращается внимание на увеличение или уменьшение одной из желез, изменение формы околососковой зоны и самого соска, наличие выпячиваний или втяжений кожи на ограниченном участке. Затем сдавливаются поочередно оба соска для обнаружения каких-либо выделений. В положении стоя, а затем лежа осуществляется последовательная пальпация правой, а затем левой молочных желез, области соска и подмышечных областей. При выявлении каких-либо образований следует обратиться к врачу. Как метод скрининга самообследование обладает наименьшей чувствительностью.

Когда популяция женщин подвергается скринингу, то далеко не все случаи рака молочной железы выявляются при первоначальном раунде скрининга. Некоторые опухоли диагностируются уже в постскрининговом периоде с помощью клинического метода (пальпации). Это так называемые «межинтервальные» или «межскрининговые» раки, обнаруженные у женщин с отрицательными результатами скрининга. Доля «межинтервальных» раков колеблется от 15% до 25%. Использование для скрининга патологии молочных желез маммографии и ультразвуковых исследований ограничено возрастными параметрами, а также лучевой нагрузкой на пациентку при маммографии. В качестве отборочного теста при первичном скрининге может быть использована компьютерная микроволновая радиотермометрия (РТМ), основанная на измерении интенсивности собственного электромагнитного излучения молочной железы в диапазоне сверхвысоких частот, которые пропорциональны температуре ткани.

Радиотермометрия дает возможность не только определять структурные изменения в ткани молочных желез, но и предшествующие им пролиферативные изменения. Нами разработан алгоритм процесса комплексной диагностики патологии молочных желез, оптимизирующий использование маммографического, ультразвукового и морфологического методов обследования после предварительной компьютерной РТМ-диагностики (рис.3).

РТМ

оценка компьютерных радиотермометрических данных

пальпация молочных желез

нет

да

УЗИ до 40 лет, маммография после 40 лет

да

нет

Контрольная РТМ через 1 месяц

Пункция опухоли

Гистологическое исследование

Диагноз -  варианты фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией эпителия

Оперативное лечение

Пальпируется ли локальное уплотнение?

Выявлена локальная патология?

Подтверждаются ли предвари-тельные данные?

нет

да

Консервативное лечение (группа риска)

Динамическое наблюдение

Рис.3. Алгоритм тактики комплексного обследования пациенток с пролиферативными изменениями в молочных железах.

На первом этапе скрининга используется компьютерная микроволновая радиотермометрия (РТМ), которая позволяет по ассиметрии температур, связанной с различной пролиферативной активностью патологически измененных тканей, осуществлять диагностику этих изменений. Для каждой нозологии имеется свой интервал числового эквивалента и температурной ассиметрии, представленный цветовыми пятнами (зеленым, синим, желтым, красным).

Для фиброаденом и локализованного фиброаденоматоза без пролиферации эпителия диагностическим признаком является зеленый цвет поля внутренних температур и числовой показатель от 0 до 8. При пролиферативных формах этих же заболеваний диагностический признак другой – желтый цвет и числовой эквивалент 0-999. Отсутствие патологии выражается зеленым цветом поля внутренних температур и числовым эквивалентом от 0 до 3. Солитарная киста характеризуется появлением синего пятна на зеленом фоне поля внутренних температур и числовым эквивалентом 0-999. Для рака молочной железы характерен красный цвет и числовой эквивалент от четырех до шести девяток. После РТМ-диагностики выполняются осмотр и пальпация молочных желез.

На втором этапе скрининга должны быть осуществлены по определенным возрастным показаниям маммография или УЗИ. В дальнейшем тактика определяется характером изменений, выявленных в тканях молочных желез. При пальпируемой опухоли – последующая тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием в условиях онкодиспансера. При отсутствии локальной патологии пациенткам с диффузными формами мастопатий назначается консервативная терапия с контрольной РТМ для суждения об эффективности предпринятого лечения.

Нами разработана структура управления процессом скрининга патологии молочных желез, в основе которой лежит на первом этапе РТМ-диагностика, затем сбор и анализ информации с последующим принятием решений по формированию групп женщин, которым требуется уточняющая диагностика патологии молочных желез (рис.4).

 После сбора информации, полученной в процессе скрининга с использованием РТМ, осуществляется анализ этой информации, принимаются решения по формированию групп риска для последующей уточняющей диагностики с целью выявления случаев рака молочной железы и лечению предраковой и фоновой патологии молочных желез.

Возрастных ограничений в использовании компьютерной радиотермометрии по диагностическим критериям не установлено, что отличает возможности реализации данного метода от маммографии и ультразвукового исследования.

 

Сбор информации

СКРИНИНГ

Анализ информации

Принятие решений  по формированию групп риска

Уточняющая диагностика

РТМ

Лечение фоновых и предраковых заболеваний

осмотр

Лечение выявленных случаев рака

пальпация

 

Рис.4. Структура системы управления процессом скрининга патологии молочных желез.

Активная выявляемость рака молочных желез на основе РТМ-диагностики составляет 0,45%, пролиферативных форм дисгормональных гиперплазий – 3,42%, что свидетельствует о высокой информативности радиотермометрии.