Общие представления об опиоидах

Специфические места связывания опиоидов, расположенные в различных зонах нервной системы млекопитающих, были идентифицированы в 1973 г. и получили название опиоидныхрецепторов (Pert, Snyder, 1973; Simon etal., 1973; Terenius, 1973; Hughes et al., 1975). Вскоре после этого открытия были обнаружены эндогенные нейропептиды, имеющие сродство с опиоидными рецепторами — эндорфины.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов отмечается в структурах ЦНС, осуществляющих болевую, эмоциональную, температурную регуляцию, а также регуляцию уровня сознания, пищевого и сексуального поведения, сосудистого тонуса, иммунной защиты и ряда других физиологических функций. Наконец, что наиболее важно для аддиктивнои патологии, опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды играют ключевую роль в функционировании церебральной «системы вознаграждения» (reward system), включающей нейроны locus coeruleus, миндалины, tegmentum, nucleus accumbens и префронтальных отделов мозговой коры. Изменение активности нейронов «системы вознаграждения» лежит в основе психической зависимости от ПАВ, о чем подробнее говорится ниже.

Опиоидергические нейроны, опиоидные рецепторы и эндогенные опиоиды принимают непосредственное участие не только в формировании зависимости от экзогенных опиоидов (например, героина или алкалоидов снотворного мака), но и в развитии зависимости от любых других ПАВ, в том числе алкоголя. Эта же мозговая система опосредует процессы формирования т. н. нехимических аддиктивных расстройств, существование которых не связано со злоупотреблением ПАВ. Пример нехимических аддиктивных феноменов — болезненное пристрастие к азартным играм (pathological gambling).

Есть несколько типов опиоидных рецепторов, имеющих разное физиологическое предназначение и неидентичным образом распределенных в ЦНС. Активирующее или, напротив, ингибирующее воздействие на отдельные типы рецепторов определяет различие в фармакологических эффектах различных опиоидов.

В настоящее время выделяют ц- (мю), к- (каппа) и 5- (дельта) типы опиоидных рецепторов. Каждый тип имеет различающиеся в функциональном отношении субтипы (ц,'-, ц₂-, к,-, к₂-, к₃-, 8,- и 6₂-рецепторы). Наряду с перечисленными тремя типами идентифицированы о- (сигма) и б- (эпсилон) типы опиоидных рецепторов, однако их биологическая роль и таксономическая принадлежность (а, с точки зрения некоторых исследователей, и правомерность отнесения к опиоидной группе) нуждаются в уточнении. Показано, в частности, что фармакологические эффекты сг-агонистов не блокируются налоксоном (Snyder, 1984; цит. по: Brust, 2004).

Имеются основания для предположения о том, что психотомиметические эффекты некоторых синтетических опиоидов (в частности, меперидина) обусловлены их а-агони-стическим действием. Примечательно, что агонистическую активность в отношении ст-рецепторов проявляют не только опиоиды, но и некоторые галлюциногены, например фенциклидин.

Типология и функциональное предназначение отдельных типов опиоидных рецепторов отражены в табл. 8.

262 Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Таблица S Классификация опиоидных рецепторов

Типы рецепторов	Фармакологические эффекты, вызванные действием агонистов
Мю-рецепторы	Спинальная и супраспинальная анальгезия; седация; супрессия внешнего дыхания; угнетение гемодинамики; подавление перистальтики кишечника
Каппа-рецепторы	Спинальная анальгезия; седация; подавление перистальтики кишечника
Дельта-рецепторы	Спинальная и супраспинальная анальгезия; психотомиметическое действие: дисфория

Наиболее значимый для нормальных физиологических процессов и для аддиктив-ной патологии тип опиоидных рецепторов — ^-рецепторы. Они играют важную роль в процессах восприятия боли (ноцицепции) и обезболивания (антиноцицепции) и в других процессах физиологической регуляции. Именно воздействием на этот тип рецепторов объясняются болеутоляющие, психотропные и наркогенные эффекты многих опиоидов.

Высокая плотность ц-рецепторов отмечается в миндалине, nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus. В меньших количествах они обнаруживаются в префрон-тальных отделах коры большого мозга, гиппокампе, вентральной части tegmentum и гипоталамусе.

Эндогенный агонист ц-рецепторов — fi-эндорфин, типичные экзогенные агонис-ты — морфин и его производные. Антагонисты ц-рецепторов и, следовательно, фармакологические антиподы наркотиков — это налоксон и налтрексон.

Подобно ц-рецепторам, к-рецепторы также принимают участие в процессах восприятия и регуляции боли. Максимальное количество к-реиепторов обнаруживается в nucleus accumbens и в миндалине, меньшие количества — в околоводопроводном сером веществе и латеральных ядрах гипоталамуса. Эндогенный агонист к-рецепторов — ди-норфин А, экзогенный агонист— буторфанол. К числу антагонистов к-рецепторов относятся бупренорфин и экспериментальный опиоид норбиналторфимин.

Помимо двух рассмотренных типов опиоидных рецепторов, 5-рецепторы и их ли-ганды тоже играют важную роль восприятии боли и обезболивании. С участием этого типа опиоидных рецепторов осуществляется также межнейронная передача дофамина, что имеет большое значение для формирования зависимости не только от опиоидов, но и от других ПАВ.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов 8-типа отмечена в области nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus и в миндалине. В меньших количествах они обнаруживаются в вентральной части pallidum, гипоталамусе и медиальных отделах префронтальной коры.

К эндогенным 5-агонистам относятся энкефалины и Р-эндорфин, в число экзогенных 5-агонистов входит эторфин. Мощный антагонист 8-рецепторов — экспериментальный препарат налтриндол.

Систематика опиоидов

Лиганды опиоидных рецепторов бывают эндогенными (вырабатывающимися в организме) и экзогенными (поступающими в организм извне). В настоящее время выделяют три типа эндогенных опиоидов: энкефалины (метионин-энкефалин или мет-энкефалин и лейцин-энкефалин или лей-энкефалин), эндорфины (Р-эндорфин, а-неоэндорфин и (3-неоэндорфин) и динорфины (динорфин А и динорфин В).

Систематика опиоидов

Отдельные семейства эндогенных опиоидов происходят от собственных полипептидных предшественников, неидентичным образом (подобно местам их связывания) распределены в структурах ЦНС и других системах организма и имеют различное физиологическое предназначение.

Олигопептидный предшественник энкефалинов — проэнкефалин (обозначаемый в некоторых классификациях как проэнкефалин А). Энкефалины обнаруживаются в нервных образованиях органов пищеварительной системы, в симпатических ганглиях и мозговом веществе надпочечников, а также в структурах ЦНС, участвующих в восприятии и регуляции боли и, кроме того, формирующих т. н. церебральную «систему вознаграждения»: в гиппокампе, в области миндалины, в околоводопроводном сером веществе, в ростровентрикулярной части продолговатого мозга и в пластинах Рекседа.

Родоначальник всех эндогенных опиоидов, р-эндорфин происходит от проопиоме-ланокортина (ПОМК). Помимо этого пептида, ПОМК служит предшественником эндогенному синтезу меланоцитостимулирующего гормона, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и Р-липотропина. В-эндорфин секретируется гипофизом одновременно с АКТГ и проявляет максимальную среди эндогенных пептидов опиоидную активность, обнаруживая более высокую степень связывания с ц-рецеторами и менее выраженную — с 8-рецепторами. Р-эндорфин и неоэндорфины находятся в промежуточной и дистальной частях гипофиза, в дугоообразном ядре гипоталамуса, в ядре одиночного тракта, в гиппокампе, в околоводопроводном сером веществе и в области locus coeruleus.

Предшественником семейства динорфинов служит продинорфин (обозначаемый в ряде классификаций как проэнкефалин В). Продинорфин выступает в роли предшественника не только динорфинов, но также лей-энкефалина, а-неоэндорфина и Р-неоэндор-фина. Динорфины обнаруживаются в тех же отделах ЦНС, что и другие эндогенные опиоиды, обладают выраженным сродством с опиоидными рецепторами к-типа и проявляют слабое взаимодействие с ц-рецепторами. Физиологическое значение динорфинов в настоящее время остается неясным. Можно высказать предположение, что с участием этих веществ происходят некоторые психопатологические процессы у потребителей наркотических веществ.

Систематическое употребление экзогенных опиоидов (при опийной наркомании или ятрогенном развитии опиоидной зависимости) приводит благодаря механизму отрицательной обратной связи (negative biofeedback) к подавлению синтеза эндогенных опио-идных пептидов. С недостаточным синтезом эндорфинов (наряду с другими причинами) принято связывать возникновение отдельных патологических феноменов (в первую очередь аффективных расстройств), развивающихся в структуре абстинентных и постабстинентных состояний у больных опийной наркоманией.

Экзогенные опиоиды подразделяются по происхождению (природные, полусинтетические, синтетические) и по типу фармакологического действия (полные и частичные агонисты опиоидных рецепторов, антагонисты и препараты смешанного — агонист-антагонистического действия).

Разделение опиоидов по происхождению выглядит следующим образом.

A. Природные опиоиды (препараты снотворного мака и его отдельные алкалоиды):
опий; омнопон; морфин; кодеин; тебаин.

Б. Полу синтетические опиоиды: героин; гидрокодон; гидроморфон; оксикодон; оксиморфон; бупренорфин; эторфин.

B. Синтетические опиоиды: меперидин; метадон; LAAM; пропоксифен; фента-
нил; суфентанил; алфентанил; ремифентанил; пентазоцин; леворфанол; буторфанол;
налбуфин.

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Природные опиоиды. К этой категории относятся вещества, входящие в состав снотворного или опийного мака (Papaver somniferum). Снотворный мак представляет собой однолетнее растение, происходящее из Среднего Востока и Юго-Восточной Азии. Мак культивируется или свободно произрастает во многих странах мира, преимущественно на Востоке. В зависимости от региона снотворный мак может иметь как высокое (в низких широтах), так и низкое (в высоких широтах) содержание алкалоидов.

Млечный сок, выделяющийся из надрезов незрелой семенной головки растения и быстро застывающий на воздухе с образованием бурой массы, получил название опия (от греческого опое, — растительный сок).

Опий может употребляться в готовом виде, подвергаться несложной химической модификации либо использоваться для экстракции отдельных алкалоидов (некоторые из них могут также химически видоизменяться для повышения наркогенности). Следует отметить, что классические технологии добывания опия во многих азиатских регионах отошли в прошлое, и в настоящее время маковые головки чаще всего подвергаются простой механической обработке с последующей экстракцией алкалоидов.

Опий содержит свыше 20 алкалоидов, подразделяющихся в химическом отношении на две группы: производные фенантрена и производные бензилизохинолона. Производные фенантрена обладают сродством с опиоидными рецепторами и проявляют наркотические свойства. Опий содержит 3 вещества этой группы — морфин (9-20%), кодеин (0,5-2%) и тебаин (0,2-1,2%).

Тебаин обладает собственной опиоидной активностью и, кроме того, может использоваться в качестве предшественника в синтезе оксикодона, напоксоиа, а также вещества с чрезвычайно высокой наркотической активностью — эторфина (в соответствии с некоторыми оценками, по силе фармакологического действия эторфин более чем в 1000 раз превосходит морфин).

Производные бензилизохинолона не обладают наркотическими свойствами и, следовательно, не относятся к опиоидам. Примеры алкалоидов этой группы — папаверин (среднее содержание в опии-сырце — 1%), применяемый в медицине в качестве спазмолитического средства, и носкапин (6%), не проявляющий центральных фармакологических эффектов, кроме умеренного противокашлевого действия.

Полусинтетические опиоиды. Основной представитель этой группы — героин (ди-ацетилморфин). Героин получают из морфина путем несложной химической реакции, приводящей к значительному возрастанию наркогенного потенциала этого наркотика по сравнению с исходным веществом.

К полусинтетическим опиоидам относятся также гидрокодон, гидроморфон. окси-кодон и оксиморфон. Эти вещества используются в качестве наркотических анальгетиков и противокашлевых средств (в виде отдельных или комплексных препаратов) в США и, обладая наркогенными свойствами, нередко подвергаются немедицинскому потреблению. В России эти препараты не производятся и не применяются.

Синтетические опиоиды. Они главным образом получаются путем удаления отдельных кольцевых структур из пентациклической фенантреновой молекулы морфина. Некоторые вещества этой группы, не имеющие структурного сходства с морфином (например, метадон или LAAM), синтезируются другим способом. Большинство синтетических опиоидов являются официальными лекарственными препаратами (исключение представляют некоторые производные фентанила) и находят применение в анестезиологии.

Синтетические опиоиды довольно редко перераспределяются в сферу незаконного оборота наркотиков (к числу немногих исключений относится метадон — как официаль-

Систематика опиоидов

ный препарат, так и распространяемые российскими продавцами наркотиков кустарно изготовленные субстанции неуточненной химической принадлежности с метадонопо-добной активностью).

В соответствии с типом воздействия на специфические рецепторы, опиоиды подразделяются на агонисты, антагонисты, частичные агонисты и препараты смешанного (аго-нист-антагонистического) действия.

Опиоидами-агонистами называют вещества, действующие по принципу активации опиоидных рецепторов. Именно агонисты опиоидных рецепторов образуют категорию типичных наркотических анальгетиков, родоначальник и типичный представитель которых — морфин. Героин (диацетилморфин) фармакологически неактивен, но его активные метаболиты, втом числе и морфин, проявляют типичные агонистические эффекты. В эту же категорию входит метадон, широко используемый в заместительной терапии героиновой наркомании.

Антагонисты опиоидных рецепторов. Препараты этой группы связываются с опи-оидными рецепторами по типу конкурентного ингибирования и препятствуют связыванию и фармакологическому действию агонистов. При этом они имеют структурное сходство с опиоидами-агонистами. Антагонисты могут быть полными (налтрексон) или способны проявлять умеренную внутреннюю агонистическую активность, не имеющую практического значения (налоксон). Антагонисты способны блокировать рецепторы по типу конкурентного ингибирования, препятствуя проявлению наркотических эффектов героина и других агонистов, и благодаря этому применяются в превентивной (противорецидивной) терапии опиоидной зависимости.

Частичные (парциальные) агонисты обладают ограниченным или т. н. субмаксимальным действием на опиоидные рецепторы. Связываясь с рецепторами, они оказывают на них агонистическое влияние, но не такое выраженное, как полные агонисты. Агонисти-ческое действие препаратов этой группы проявляется при их изолированном введении или одновременном назначении с малыми дозами полных агонистов. На фоне действия больших доз полных агонистов парциальные агонисты проявляют антагонистическое действие. Способность частичных агонистов к антагонистическому влиянию при взаимодействии с полными агонистами позволяет использовать эти препараты в качестве антидотов при передозировке наркотиков в условиях отсутствия опиоидных антагонистов. Антагонистической активностью парциальных агонистов объясняется их способность усиливать симптомы абстинентного синдрома при назначении в ранней фазе острой отмены героина или других опиоидов. Типичный парциальный ц-агонист — бупренорфин.

Препараты смешанного (агонист-антагонистического) действия. Эти лекарственные средства проявляют агонистическую активность в отношении одних типов опиоидных рецепторов и антагонистическую — в отношении других. Так, налбуфин выступает частичным агонистом к-рецепторов и антагонистом ц-рецепторов. Благодаря сметанному спектру опиоидной активности налбуфин действует обезболивающе за счет активации к-рецепторов (агонистический эффект), но при этом устраняет супрессию внешнего дыхания, вызванную влиянием ц-агонистов (антагонистический эффект). Антагонистическими эффектами опиоидов смешанного типа объясняется способность препаратов этой группы провоцировать или усиливать синдром отмены наркотиков (например, героина).

Фармакологическое действие парциальных агонистов и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов характеризуется т. н. «потолочным эффектом» (ceiling effect), при котором увеличение дозы вещества выше определенного предела («потолка») не сопровождается увеличением степени обезболивания или нарастанием респираторной су-

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

прессии. «Потолочный эффект» в определенной (но не в полной) мере снижает риск летального угнетения дыхания при злоупотреблении и передозировке опиоидами этой группы.

Классификация опиоидов по типу взаимодействия с опиоидными рецепторами такова:

A. Агонисты опиоидных рецепторов: морфин; кодеин; меперидин; тримепери-
дин; метадон; LAAM (L-альфа-ацетилметадол); пропоксифен; фентанил; лоперамид;
гидрокодон; оксикодон; гидроморфон; оксиморфон.

Б. Частичные агонисты опиоидных рецепторов: бупренорфин.

B. Препараты смешанного (агонист-антагонистического) действия: пентазоцин;
буторфанол; налбуфин; налорфин; циклазоцин; дезоцин; мептазинол; пропирам; про-
фадел.

Г. Антагонисты опиоидных рецепторов: налоксон; налтрексон; налмефен.

Исследования последних десятилетий позволили идентифицировать селективные агонисты и антагонисты отдельных субтипов опиоидных рецепторов. Например, налок-созон и налоксоназин являются избирательными антагонистами е,-рецепторов, не оказывающими влияния (в отличие от налоксона) на Е₂-рецепторы.

Помимо классификации на основе рассмотренных выше признаков, опиоиды подразделяются на официальные и запрещенные.

Официальные опиоиды изготавливаются промышленным способом, соответствуют принятым стандартам качества и разрешены к применению с медицинскими целями в качестве наркотических анальгетиков, противокашлевых препаратов или средств заместительной терапии в лечении наркотической зависимости. При этом они. подобно запрещенным наркотикам, могут перераспределяться в сферу незаконного оборота ПАВ, ими могут злоупотреблять, и они способны вызывать зависимость при повторном употреблении.

Запрещенные («уличные») опиоиды имеют естественное происхождение, а также получаются полусинтетическим путем либо синтезируются с помощью различных (от кустарных до сложных лабораторных) технологий и предназначены для индивидуального потребления или для распределения в сфере незаконного оборота ПАВ.

Пример синтетических опиоидов, специально изготавливаемых для распределения в среде потребителей наркотиков, — такие производные фентанила (официнального опи-оида, применяемого в анестезиологии), как 3-метилфентанил («белый китаец», «china white») и триметилфентанил. Эти наркотики обладают очень высокими наркогенными свойствами и крайне малой терапевтической широтой (диапазоном между дозой, вызывающей типичные фармакологические эффекты, и смертельной дозой). Последнее качество определяет высокую частоту летальных передозировок при злоупотреблении фен-танилом и его производными. Как правило, появление высоконаркогенных производных фентанила на рынке незаконного оборота ПАВ носит характер отдельного «вброса», его признаками служат локализованная «залповая» вспышка смертей в среде потребителей наркотиков. Подобные случаи, по устным данным Е, М. Крупицкого (2004) и О. Л. Шмидта (2004), зарегистрированы в последние годы в нескольких поселках Ленинградской и Мурманской областей Российской Федерации.