Применение мочегонных в клинике

1. ОТЕЧНЫЙ СИНДРОМ Выведение из организма избытка ионов натрия и воды. При умеренно выраженном отечном синдроме Отеки, обусловленные задержкой натрия, при сердечной, почечной или печеночной недостаточности препаратами выбора являются тиазиды. При выраженных отеках (отек головного мозга, легких) (возникают остро и могут быстро привести к летальному исходу) - «петлевые» диуретики в больших дозах. Отёк мозга. При повреждении вещества (клеток) головного мозга любой этиологии (травма, интоксикация, ишемия и др.) в течение первых часов повышается фильтрация жидкой части плазмы в межклеточное пространство мозга. Первоначально отек мозга развивается вследствие нарушения обмена веществ в пораженном участке мозга - цитотоксический отек. После повреждения мозга к цитотоксическому присоединятся вазогенный отек мозга — пропотевание жидкости из мелких сосудов вследствие стаза и замедления кровотока в них (через 6 ч и более). Отек мозга приводит к повышению давления в полости черепа и клинически проявляется нарастающей глубиной расстройства сознания,нарушениями жизненно важных функций - дыхания и сердечной деятельности. Могут быть отеки, при которых диуретики не эффективны, например местный сосудистый отек или отечность вследствие низкой концентрации альбуминов в плазме, когда натрий не служит их причиной.

2. СИНДРОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: Гипертензия, при которой диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, а возможно, и снижают чувствительность сосудов к суживающему действию норадреналина. При гипертоническом кризе Гидродинамическая разгрузка, устранение гиперволемии. «петлевые» внутривенно. Нельзя осмотические диуретики При гипертонической болезни Устранение натрий-зависимых факторов патогенеза гипертензии. При меняются диуретики средней силы (тиазиды),

3.ОТРАВЛЕНИЯ Для форсированного диуреза. В острых ситуациях - «петлевые» внутривенно или осмотические диуретики.

4. ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: Гидродинамическая разгрузка, устранение гиперволемии. Сильные «петлевые» диуретики, водятся внутривенно.

5. ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ «Промывка почек, удаление нефротоксинов Профилактика и лечение. Сильные «петлевые» диуретики

6. МЕСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ГИДРОДИНАМИКИ (повышение внутричерепного давления, внутриглазного давления) Глаукома Для длительной плановой терапии глаукомы или внутричерепной гипертензии - диакарб. В острых ситуациях применяются «петлевые» внутривенно или осмотические диуретики. Повышение внутричерепного давления Диакарб

 

При назначении мочегонных важно знать параметры кислотно-основного состояния в крови и способность данного препарата их изменять:

1. Выраженный метаболический ацидоз ацетозаламид 2. Умеренный метаболический ацидоз амилолрид, триамтерен, спиронолактон 3. Умеренный метаболический алкалоз Остальные

«ПЕТЛЕВЫЕ» ДИУРЕТИКИ

Место действия Восходящая часть петли Генле.

Механизм действия 1. Подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, поступают в первичную мочу и с ее током достигают толстого сегмента восходящей части петли нефрона. Здесь в апикальной мембране нефроцитов они ингибируют симпорт Na+ K+Cl2 -, блокируя участок связывания Cl на белке. Ионы остаются в просвете канальца и уменьшается реабсорбция воды. 2. Препараты увеличивают синтез простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Вследствие чего расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, повышают почечный кровоток. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации. 3. Угнетают процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз) за счёт прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле, что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. В этом же отделе препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция. Препараты усиливают выведение из организма солей и воды за счёт способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу. Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек. Фуросемид и этакриновая кислота, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка, вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной способности миокарда. Препараты влияют на разные звенья реабсорбции натрия (фуросемид оказывает дополнительный эффект на проксимальный отдел канальцев), поэтому их можно назначать одновременно или заменять один другим при снижении диуретического эффекта. Биотрансформация обоих препаратов нарушается при циррозе печени.

Скорость и длительность действия Препараты экстренного действия (парентерально). Энтерально – через 30 мин. До 4-6 часов. Выраженность действия Сильные диуретики. Изменение кислотно-основного состояния в крови Гипохлоремический алкалоз

Сравнительная характеристика Фуросемид Быстрый, мощный, но не продолжительный диуретический эффект. Достаточно выраженный синдром отмены. Может применяться при почечной недостаточности. Этакриновая кислота, в отличие от других «петлевых» диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, предпочтение у больных с идиосинкразией. Этакриновая кислота несколько менее активна, чем фуросемид, в остальном препараты сходны.

Основные эффекты 1. Увеличение диуреза. 2. Понижение тонуса сосудов (в основном вен), -расширение артерий вызывает гипотензию -венозное депонирование крови снижает преднагрузку на сердце, внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь. 3. Повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Взаимодействие Комбинируют с триамтереном или амилоридом. Комбинируют с антигипртензивными препаратами. Комбинируют с препаратами для лечения сердечной недостаточности.

Нельзя назначать 1.Одновременно с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных эффектов). Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности. 2. С нестероидными противовоспалительными (фармакодинамический антагонизм). 3. При взаимодействии с препаратами, интенсивно связывающимися с белком (непрямые антикоагулянты, клофибрат) происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и ослабление их эффектов.

Особенности 1. Выраженный, но кратковременный диуретический эффект. В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “ феномена рикошета ” лежит резкая активация ренин-ангиотензиновой и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый петлевыми диуретиками. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Выраженная экскреция ионов натрия во время диуретического эффекта короткодействующих петлевых диуретиков (например, фуросемида и буметанида) компенсируется чрезмерной задержкой ионов натрия по окончании диуретического действия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма, короткодействующие петлевые диуретики приходится назначать 2 раза в сутки. При назначении 1 раз в сутки петлевые диуретики могут быть недостаточно эффективными в качестве антигипертензивных препаратов. Петлевые диуретики длительного действия, по-видимому, не дают эффекта рикошета (отдачи) и потому более эффективны при лечении гипертонической болезни, чем фуросемид и буметанид. Петлевой диуретик длительного действия торасемид, назначаемый в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, не вызывая значительного диуреза, приводит к столь же существенному снижению АД, как и гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид. 2. Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы, т.е. в отличие от тиазидных диуретиков петлевые препараты имеют высокий “потолок” эффективных доз. 3. Петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью. 4. Петлевые диуретики (в первую очередь фуросемид) можно вводить внутривенно. Широко используются при лечении гипертонических кризов.

 

Применение Кратность назначения 1-2 раза в сутки. Вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно). Принимают внутрь натощак. 1. Ликвидация острой и рефрактерной хронической сердечной недостаточности. Фуросемид и этакриновая кислота, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка, вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной способности миокарда. 2. Гипертонический криз (фуросемид, этакриновая кислота). 3. Гипертоническая болезнь (эпизодически). Снижают объём циркулирующей крови. 4. Отёк лёгких и мозга любого генеза. При отёке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препарат выбора этакриновая к-та (конкурирует с гормоном за рецепторы) Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного узла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца. 5. Острая и хроническая почечная недостаточность. В любую фазу почечной недостаточности. 6. Глаукоматозный криз. После снятия острого болевого синдрома переходят на диакарб. 7. Острое отравление техническими жидкостями, ядами, лекарственными веществами. 8. Эссенциальная гиперкальциемия, гиперкальциемия на фоне передозировки витамина Д, гипрекальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез Внутривенная терапия начинается с введения относительно небольших доз. При почечной недостаточности лечение начинают с больших доз. Опасность назначения больших доз - в возможности развития внезапного профузного диуреза (6-10 л мочи в сутки и более) с трудно контролируемыми нарушениями водно-солевого обмена и гипотонией. В критических ситуациях терапию начинают с ударных доз (при удовлетворительном состоянии сердца и при условии контроля за электролитным балансом). Внутрь препараты назначаются в менее острых ситуациях. Один или несколько курсов по 3-5 дней с перерывами для компенсации электролитного дисбаланса.

Побочные эффекты 1. Артериальная гипотония, ортостатические явления. 2. Обезвоживание организма («высушивающий» эффект). Приводит к сгущению крови и тромбозу. 3. Гипонатриемия. Может приводить к поражению ЦНС. Сопровождается тошнотой, рвотой, диареей, слабостью. 4. Гипокалиемия. Сопровождается слабостью, анорексией, запором, нарушением сердечной деятельности. 5. Гипомагниемия и гипокальциемия. Сопровождается болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, нарушениями со стороны свёртывающей системы крови, уро- и холелитиазом. 6. Гипохлоремический алкалоз. При длительном применении, т. к. его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают калия хлорид. 7. Гиперурикемия. Следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца. Появляется опасность артралгий, ятрогенной подагры. 8. Повышение концентрации глюкозы в крови. Связано с подавлением секреции инсулина. 9. «Фуросемид-зависимая почка» - результата длительного применения «петлевых» диуретиков. 10. Ототоксичность. При комбинировании препаратов с другими ототоксичными средствами, при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха.

 

ТИАЗИДЫ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ

Место действия Начальная часть дистального канальца

Механизм действия Подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах. С током первичной мочи достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев. В их апикальной мембране ингибируют транспортный белок (присоединяясь к участку связывания Cl-на белке), обеспечивающий перенос натрия и хлора (симпорт Na+ Cl-) в клетки канальцевого эпителия. Вследствие этого снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев. Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды. В небольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах и повышают секрецию бикарбонатов и фосфатов. Активно выводят калий Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Вследствие компенсаторной активации в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия сопряжённой с секрецией калия в просвет канальца. Отчетливая гипокалиемия – через 5-7 дней пропорционально дозе. Поэтому терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия). Рациональна комбинация с калийсберегающими диуретиками. Гиперкальциемия Увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек. которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой. Гипомагниемия Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле, поэтому увеличивается выведение ионов магния с мочой. Развивается в 10% случаев (усиление риска возникновения аритмий). Конкурентный блок выведения уратов. Однократный прием повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Может привести к обострению или провокации подагрического артрита. Падение толерантности к углеводам Повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет. Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.

Скорость и длительность действия Средняя Через 1-3 часа. Пик через 4-8-12 часов в зависимости от препарата. Длительность от 8-12 (дихлотиазид, клопамид) до 1-2 суток (циклометиазид). Практически не подвергаются биотрансформации. Выраженность действия Средней силы действия. Изменение кислотно-основного состояния в крови Гипохлоремический алкалоз.

Основные эффекты 1. Увеличение диуреза. 2. Понижение (незначительное) скорости клубочковой фильтрации. 3. Уменьшение выведения с мочой кальция (первично). Увеличение экскреции магния (вторично).

Взаимодействие 1. Целесообразна комбинация с калийсберегающими диуретиками. Выпускаются комбинированные препараты – триампур. Однако в силу различной фармакодинамики и фармакокинетики салуретики и калийсберегающие препараты целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 2-3 часа, применяя вначале калийсберегающие средства. 2. Тиазиды увеличивают опасность возникновения интоксикации сердечными гликозидами. 3. Усиливают гипокалиемию, возникающую при назначении глюкортикоидов. 4. Потенцируют эффекты антидеполяризующих миорелаксантов. 5. Потенцируют действие барбитуратов (снотворное действие).

Применение Только перорально. Длительными курсами. для лечения отеков Диуретический эффект ЛС начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индапамида около 24 ч, а хлорталидона 24-72 ч. Все ЛС этой группы, за исключением индапамида, неэффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин. 1. Лечение отёков, связанных с недостаточностью кровообращения на почве хронических заболеваний сердца, при хронической СН, на почве хронических заболеваний печени, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите. Применение только тиазидов существенно улучшает качество жизни, но уменьшает её продолжительность, т. к. препараты вызывают серьёзные метаболические нарушения. 2. Лечение гипертонической болезни. Использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено (атеросклероз и ятрогенная подагра, понижается толерантость к глюкозе). Исключение – индапамид. Он избирательно накапливвается в сосудистой стенке и расширяет кровеносные сосуды (механизм действия не известен). Антиагрегационная активность и обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Не вызывает выраженных метаболических нарушений. Для лечения отёчного синдрома препараты назначаются в значительно больших дозах (в 2-3 раза), чем при терапии гипертонической болезни (усиление эффекта). При лечении гипертонической болезни увеличение дозы не вызывает усиления эффекта, но возрастает риск осложнений. Первоначально диуретики снижают АД за счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объема плазмы, внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Через 6-8 нед диуретический эффект постепенно ослабевает, а сердечный выброс нормализуется в результате вторичного повышения концентрации ренина и альдостерона. Помимо диуретических механизмов, в реализации гипотензивного действия принимают участие и недиуретические механизмы. Они проявляются при назначении субклинических доз и заключаются в сосудорасширяющем действии за счет влияния на содержание внутриклеточного натрия. 3. Идиопатическая кальциурия (оксалатные камни в мочевыводящих путях). 4. При остеопорозе для ограничения потерь кальция. 5. Несахарный диабет (нефрогенная форма). Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к антидиуретическому гормону. Для уменьшения полиурии, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. 6. Нефроз и нефрит. При заболеваниях почек возможно снижение клубочковой фильтрации.

Побочные эффекты При длительном применении: Электролитные 1. Истощение запасов внеклеточнй жидкости. 2. Артериальная гипотония. 3. Гипокалиемия. 4. Гипомагниемия В связи с гипокалиемией и гипомагниемией возникают нарушения сердечной деятельности, мышечная слабость, сонливость. (Необходим контроль уровня калия в крови, прерывистое назначение препаратов, использование богатых калием продуктов, ограничение натрия в пище). 4. Гипонатриемия. 5. Гиперкальциемия. (Отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях). 6. Гипохлоремия. 7. Метаболический алкалоз. 8. Гиперурикемия. Результат задержки мочевой кислоты, экскретируемой теми же транспортными механизмами, что и тиазиды. Нарушения ЦНС 1. Головокружение, головная боль, слабость. 2. Парестезии. Желудочно-кишечные 1. Анорексия. 2. Тошнота, рвота, колика. 3. Диарея, запоры. 4. Холецистит, панкреатит. Гематологические 1. Тромбоцитопения, агранулоцитоз. Дерматологические 1. Кожная сыпь. 2. Фотосенсибилизация. Прочие 1. Гипергликемия. Результат угнетения секреции инсулина. 2. Гиперлипидемия (Способствует развитию атеросклероза) Повышение в крови уровня общего холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня липопротеидов низкой плотности. 3. Ортостатическая гипотония. 4. Гипохлоремический алкалоз. В связи с небольшой потерей хлоридов и интенсивной потерей бикарбонатных анионов. применение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.

Для длительной терапии вместо высоких доз диуретиков лучше использовать низкие дозы препаратов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Препараты снижают АД, и уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, эффективны у 25-65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии

 

Сравнительная характеристика Первое поколение – тиазидные Второе поколение – тиазидоподобные (индапамид, ксипамид и др.). Второе поколение отличается тем, что препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Ксипамид (аквафор) сходен по структуре, но имеет другую точку приложения действия – перитубулярную часть начального отдела дистального канальца. Не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации. Эффективен даже при терминальной почечной недостаточности. Показания к применению: артериальная гипертония и отёчный синдром при сердечной недостаточности, болезнях почек и циррозе печени. Индапамид (арифон) по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Механизмы вазодилатирующего действия: 1. блокада кальциевых каналов 2. стимуляция синтеза простагландина I 2 (простациклина), простагландина E 2, обладающих вазодилатирующими свойствами; 3. агонизм в отношении калиевых каналов. При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие. В дозе 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20 % при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие. Преимущества -Оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. -При лечении индапамидом практически не изменяется плазменная концентрация глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина. -Оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности. Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов. -Гипотензивный эффект индапамида более выражен, чем у других препаратов. -Выраженность его антигипертензивного действия зависит от тяжести атериальной гипертензии. -Высокая эффективность препарата сохраняется при длительном применении более чем у 60% больных. -Равномерно снижает АД в течение 24 ч и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. -Оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. -Вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. -У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой. Индапамид - производное хлоробензамида Первое поколение – тиазидные -производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид) и -производные фталимидина (хлорталидон)

 

 

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Место действия Преимущественно проксимальный каналец. Механизм действия В норме Карбоангидраза катализирует превращение карбоксида в угольную кислоту (СО2 + H2O = H2CO3). Угольная кислота впоследствии диссоциирует (H+ + HCO3–). Эта реакция – ключ к секреторным физиологическим процессам во многих тканях. Фермент карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния. В результате угнетения активности карбоангидразы в почках происходит уменьшение образования угольной кислоты и снижение реабсорбции бикарбоната и Na+ эпителием канальцев, в связи с чем значительно увеличивается выделение воды. При этом наблюдается повышение pH мочи и потеря ионов калия. Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов. В апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт – вход в клетки Na+ в обмен на выход в первичную мочу Н+. В моче образуется угольная кислота. Карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа. Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду. Угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы. Катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+ Анионы НСО3- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+. Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-щелочного равновесия. Диакарб Ингибирует активный центр мембранной и цитоплазматической форм фермента карбоангидразы различных тканей Нарушаются: -дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3- и выход в мочу Н+. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Щелочной резерв крови снижается. Реакция мочи смещается в щелочную сторону. Следствием снижения активности фермента является -ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и -их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия. Резюме Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза. Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект т. к. реабсорбция Na+ компенсаторно возрастает в восходящей части петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Практически более значимым является способность ингибировать карбоангидразу в других тканях. 1) Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление. 2) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. 3) В цилиарном теле глазного яблока диакарб угнетает продукцию внутриглазной жидкости. В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na+. Ингибиторы карбоангидразы блокируют образование угольной кислоты, таким образом снижая продукцию HCO3–. В отсутствие достаточного количества ионов HCO3– увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги. 4) В париетальных клетках желез желудка диакарб нарушает образование соляной кислоты. Скорость и длительность действия Максимальная концентрация в крови уже через 2 часа. Действие до 24 часов. Выраженность действия Слабый диуретик. Изменение кислотно-основного состояния в крови Гиперхлоремический ацидоз. Основные эффекты 1. Снижение внутриглазного и внутричерепного давления. 2. Снижение возбудимости нейронов мозга. 3. Увеличение экскреции калия с мочой. 4. Незначительное увеличение диуреза. Применение Самостоятельного значения в терапии отёков сейчас не имеет Внутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день. Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов. 1. Глаукома. Лечение глаукомы и купирование глаукоматозного криза. Можно использовать местно в виде глазных капель. Ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участвующую в секреции камерной влаги. 2. Снижение внутричерепного давления. Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга. 3. Эпилепсия. (petit mal) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования – препарат назначают через каждые 8 часов для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению судорожной готовности нейронов. 4. Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности. Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра. 5. Острая горная болезнь. Патологическое состояние, развивающееся в условиях высокогорья в связи с пониженным атмосферным давлением, гл. образом парциальным давлением кислорода. Характеризуется сосудистыми, дыхательными и нервно-психическими нарушениями. 7. Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма.   Побочные эффекты 1. Гипокалиемия. 2. Гиперхлоремический ацидоз. 3. Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт уменьшения выделения цитратов. 4. Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы). Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней. 5. Большие дозы вызывают диспепсию(тошнота, рвота и другие симптомы), парестезии, мышечную слабость, сонливость (ингибирование карбоангидразы в тканях ЦНС), потерю веса, депрессию, анорексию. 6. Побочные эффекты, вызваные ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), Камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, Усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. Возникновение побочных эффектов системного характера ограничивает применение пероральных ингибиторов карбоангидразы для длительного лечения глаукомы. В основном они используются для лечения острого приступа глаукомы, купирования реактивного повышения ВГД после лазерных вмешательств или в течение короткого времени для подготовки больного перед антиглаукоматозной операцией. Местные ингибиторы КА, специфически подавляя КА II цилиарного тела, не оказывают других значимых фармакологических эффектов. Взаимодействие Для усиления диуретического эффекта их комбинируют с тиазидами, при этом резко возрастает выведение калия и опасность развития гипокалиемии. Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими диуретиками из-за развития тяжёлого системного ацидоза. Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, препараты уменьшают экскрецию лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями (хинидин, эфедрин). Действие ингибиторов карбоангидразы усиливается при одновременном приёме солей калия.

 

 

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Место действия Преимущественно проксимальные канальцы и петля Генле.

Механизм действия Метаболически инертные вещества. Относительно неактивны фармакологически. Свободно проходят через клубочковый фильтр, но плохо реабсорбируются в канальцах почек. Для того, чтобы значительно увеличить осмоляльность плазмы и канальцевой жидкости их назначают в высоких дозах.

На уровне проксимальных канальцев Осмотически активны и не реабсорбируются. Их концентрация и осмотическое давление мочи в канальцах возрастают по мере продвижения в дистальном направлении. Препятствуют перемещению воды в интерстиций (по осмотическому градиенту). Из-за этого концентрация Na+ в просвете канальца падает настолько, что прекращается его реабсорбция. Выводя воду из клеток, осмотические диуретики -увеличивают объем внеклеточной жидкости, -снижают вязкость крови -тормозят секрецию ренина Следствие – возрастает кровоток в почке (и в мозговом веществе). С кровью из него вымываются NaCl и мочевина. Осмоляльность мозгового вещества падает. Снижение осмоляльности мозгового вещества приводит к уменьшению реабсорбции воды в тонком сегменте нисходящей части петли Генле, из-за чего снижается концентрция NaCl в канальцевой жидкости, поступающей в тонкий сегмент восходящей части петли Генле. Следствие – в нем тормозится пассивная реабсорбция NaCl. Осмотические диуретики тормозят реабсорбцию Mg, которая происходит в толстом сегменте восходящей части петли Генле. Повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к -извлечению воды из отёчных тканей и -увеличению объёма циркулирующей крови («отёку крови»). В результате -увеличивается кровоток в клубочках почек, что сопровождается большей фильтрацией, -увеличивается кровоток в перитубулярном пространстве – нарушается работа противоточно-поворотной системы петли Генле. Следствие – уменьшение пассивной реабсорбции натрия и хлора в восходящей части петли Генле.

Диуретическое действие является результатом уменьшения реабсорбции воды вследствие повышения осмотического давления в просвете почечных канальцев. Возрастание ОЦК вызывает усиление выработки натрийуретического фактора специальными клетками правого предсердия и печенью. Нарушается реабсорбция натрия в проксимальных канальцах и уменьшается секреция альдостерона.

 

 

Скорость и длительность действия Экстренного действия.

Выраженность действия Сильные препараты.

Изменение кислотно-основного состояния в крови Не меняется.

 

 

Основные эффекты

1. Увеличение диуреза. 2. Повышение артериального давления (из-за возросшего объёма циркулирующей крови).

 

Применение

Препараты вводят внутривенно струйно медленно (не капельно).

1. При угрозе или возникновении острого отёка мозга. Снижают внутричерепное давление, уменьшают отек-набухание нейронов. Но если отёк мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани или оболочек мозга, препараты не применяют, т.к. из-за нарушенной функции ГЭБ не создаётся разница осмотического давления в крови и цереброспинальной жидкости. При травматическом отеке мозга, проникая через ГЭБ, привлекают за собой воду. Извлечение избыточной жидкости из мозга возникает в связи с разностью осмотического давления в плазме

2. Токсический отёк лёгких после воздействия бензина, керосина, скипидара, формалина (маннитол) Повышение осмотического давления в плазме крови способствует извлечению жидкости и из других тканей, например из легких. Если причиной отёка лёгких явилась сердечная недостаточность, применять нельзя, т. к. увеличивают нагрузку на сердце,привлекая жидкость из тканей в кровеносное русл,.

3. Отёк гортани.

4. Глаукома во время криза или предоперационной подготовки.

5. Острые отравления лекарственными веществами, ядами (форсированный диурез). Барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, борной кислотой. Ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, антифризами) При переливании несовместимой крови. Маннитол подщелачивает мочу, что приводит диссоциации многих веществ, а также к предупреждению выпадения в осадок белков, гемоглобина (снижается опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).

6. Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. Улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного АД. При этих состояниях развивается острый некроз почечных канальцев. Препараты улучшают кровоснабжение почек и фильтрацию, снижают концентрацию Нефротоксинов в первичной моче, противодействуют набуханию нефроцитов.

7. Профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением. Нельзя применять при отравлениях, если возникает кардиотоксический эффект. Увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в малом круге кровообращения и вследствие этого – преднагрузку и постнагрузку на сердце. Препараты назначают в высоких дозах.

8. Для уменьшения повреждения канальцев почек при резком падении фильтрации (у больных с шоком, ожогом, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат улучшает почечный кровоток), при тяжелых отравлениях гемолитическими ядами (выпадение в осадок белков, гемоглобина- опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).

 

 

Побочные эффекты

1. При попадании под кожу – болезненные кровоизлияния и некроз тканей (мочевина).

2. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и Билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний.

3. Эффект рикошета и повышение уровня остаточного азота в крови при применении мочевины.

4. Головная боль

5. Тошнота, рвота

6. Аллергические реакции.

 

Сравнительная характеристика Маннитол и мочевина увеличивают удаление из организма воды без соответствующего повышения натрийуреза. Следствие: специфическое применение -не назначаются для лечения отеков, связанных с первичной задержкой натрия в организме, -но используются при отеках мозга и острой глаукоме, (т.е. состояниях, при которых развиваются явления гипергидратации с накоплением в тканях воды без соответствующего повышения концентрации Na+). Фармакологический эффект веществ развивается при внутривенном ведении, при этом используются высокие концентрации - порядка 20-40 г на инъекцию. Маннитол шестиатомный спирт, являющийся наиболее сильным из осмотических диуретиков. Дегидратирующий и диуретический эффекты – при внутривенном введении. В основе обоих эффектов – осмотическая активность маннитола. Дегидратирующее действие возникает вследствие повышения осмотического давления плазмы крови При внутривенном введении, находясь в крови, маннитол резко повышает осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК («высушивающий эффект»). Это приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в дистальной части нефрона, а также обусловливает усиление фильтрации в клубочках. Кроме того, маннитол хорошо фильтруется через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой. Увеличивает диурез на 20 % от всего профильтровавшегося в клубочках натрия. Не повышает остаточного азота в крови. Маннитол противопоказан при сердечной недостаточности. При заболеваниях почек с нарушением их фильтрационной способности эффект может отсутствовать. Побочные эффекты Редко вызывает побочные явления, т.к. в силу своего строения является нетоксичным соединением. Резкое снижение массы тела, рвота, эксикоз (обезвоживание организма). При передозировке признаки обезвоживания (понос, галлюцинации, падение артериального давления). Противопоказан при нарушении выделительной функции почек (почечная недостаточность) и тяжелой недостаточности кровообращения. Выводится медленно. Мочевина Вводят внутривенно струйно медленно, но не капельно. Лучше проникает в ткани, в том числе в мозг, вследствие чего может вызвать кратковременную вторичную гидратацию мозга и повышать внутричерепное давление через 5-6 часов после внутривенного введения. Мочевина и сорбит довольно быстро поступают в клетки. Мочевина очень медленно там биотрансформируется, повышает осмотическое давление в тканях и этим привлекает жидкость из кровеносного русла (эффект рикошета). В организме человека мочевина не подвергается обменным процессам (химически нейтральна). В большом количестве она фильтруется почками, вызывая диуретический эффект. Снижение артериального давления под действием мочевины происходит не только в результате усиление диуреза, но так же в результате ее воздействия на рецепторы гипоталамуса (отдел среднего мозга). В случае необходимости препарат можно вводить повторно (не более 2-3 раз) с промежутком 12-24 ч. Противопоказание для введения мочевины - резко выраженная сердечно-сосудистая недостаточность.

 

 

ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНА

Место действия Клубочек. Механизм действия Эуфиллин (особенности: растворимость в воде и возможность внутривенного или внутримышечного) введения Эуфиллин - комбинация теофиллина с этилендиамином, придающим алкалоиду растворимость в воде. Действие эуфиллина обусловлено содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую активность и способствует растворению препарата. Теофиллин -блокирует А1-рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее действие на активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. -в больших дозах ингибирует фосфодиэстеразу и задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, возрастает уровень цАМФ. Выраженность действия Слабые. Фармакологические эффекты: 1) расслабляет мышцы бронхов, 2) понижает сопротивление кровеносных сосудов, 3) расширяет коронарные сосуды, 4) понижает давление в системе легочной артерии, 5) увеличивает почечный кровоток, 6) диуретическое действие, -увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердца деятельность и расширяет почечную артерию) -стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный кровоток) -сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижение по канальцам. -тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона -подавляет реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах. Диуретический эффект эуфиллина связывают преимущественно с улучшением почечного кровоток и повышением объема клубочковой фильтрации. Эффект ксантинов зависит от уровня антидиуретического гормона в крови: чем он больше, тем интенсивнее диурез. Эффект короткий. Ксантины увеличивают выведение почками воды, натрия, хлоридов, калия и бикарбонатов. Особенно отчетливый диурез и натрийурез отмечают после внутривенного введения эуфиллина. Однако эффект этот непостоянен и значительно слабее, чем от фуросемида, этакриновой кислоты,дихлотиазида. 7) тормозит агрегацию тромбоцитов. Показания к применению: 1) при бронхоспазмах различной причины, 2) гипертензии в малом круге кровообращения (повышенном давлении в сосудах легких), 3) при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхоспазмом и нарушениями дыхания по типу Чейна-Стокса. 4) для купирования церебральных сосудистых кризов атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, 5) уменьшения внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах (остром нарушении мозгового кровообращения), а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. 6) улучшает почечный кровоток   Способ применения: Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и в микроклизамах. Под кожу растворы эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение тканей. Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях - внутримышечно или внутрь. Длительность курса лечения - от нескольких дней до нескольких месяцев. В вену вводят взрослым медленно (в течение 4-6 мин) по 0,12-0,24 (5-10 мл 2,4% раствора), которые предварительно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл 2,4% раствора (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту. Внутривенный путь обычно предпочитают при оказании неотложной помощи (недостаточностькровообращения, застойные явления сердечного и почечного происхождения. Внутримышечно вводят при невозможности введения в вену по 1 мл 24% раствора. Парентерально (минуя пищеварительный тракт) эуфиллин вводят до 3 раз в сутки не более 14 дней. Можно назначать эуфиллин ректально (в прямую кишку) в виде микроклизм. Мочегонный эффект развивается через 15-30 минут и продолжается 2-3 часа. Действие лучше выражено в том случае, когда задержка жидкости в организме обусловлена недостаточностью сердца, нарушениями общего и почечного кровообращения. Мочегонный эффект проявляется при внутримышечном введении (1-2 мл 24% раствора), но сильнее при внутривенном (5-10 мл 2,4% раствора медленно после разведения). Дополнительно к кардиостимулирующему мочегонное действие оказывается полезным, поскольку разгружает сосудистое русло от избытка жидкости, чем облегчает работу сердца. Побочные эффекты -При быстром вливании в вену – головокружение, головня боль, тахикардия, судороги,гипотензия. -При сенсибилизации к этилендиамину – эксфолиативный дерматит и лихорадка. -Диспептические расстройства, -при внутривенном введении головокружение, гипотония, головная боль, сердцебиение, судороги, -при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки. Противопоказания: Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном артериальном давлении, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность и нарушения сердечного ритма.

 

 

БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

Место действия Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Механизм действия Блокируют мембранные потенциал-независимые натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Снижают трансэпителиальный транспорт натрия. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом препарат повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Диуретический эффект выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей. Длительный прием препаратов может привести к снижению экскреции мочевой кислоты. Нарушают секрецию калия и реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона. Скорость и длительность действия Средней скорости. Выраженность действия Слабые диуретики. Изменение кислотно-основного состояния в крови Метаболический ацидоз. Основные эффекты 1. Уменьшение выведения калия с мочой. 2. Незначительное увеличение диуреза. Применение Кратность назначений 1-2 раза в сутки. Внутрь после еды. 1. В комбинации с другими диуретиками -усиление диуретического действия других салуретиков -устранение гипокалиемии и метаболического ацидоза. 2. Самостоятельно практически не применяют из-за слабого диуретического действия (только при проведении длительной поддерживающей терапии больных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью). 3. При псевдогиперальдостеронизме (синдром Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и АГ на фоне низкого уровня альдостерона в крови. 4. Отечный синдром различного генеза (в т.ч. хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, цирроз печени). Побочные эффекты 1. Гиперкалиемия и метаболический ацидоз (особенно часто у больных с почечной недостаточностью). 2. Триамтерен тормозит процессы кроветворения и регенерации тканей, т.к. по структуре является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоте. Конкурирует за фолатредуктазу (фермент, превращающий неактивную фолиевую кислоту в активную фолиниевую. Взаимодействие Применяют в комбинации с мочегонными, выводящими калий. Опасно сочетание с препаратами калия. Сравнительная характеристика Триамтерен Подвергается биотрансформации в печени, образующиеся метаболиты сохраняют активность, медленно выводятся из организма. Опасен у больных с хронической почечной недостаточностью – гиперкалиемия. Конкурирует за фолатредуктазу. Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность. Амилорид В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и экскретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизменном виде.

 

 

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Место действия Конечный сегмент дистального канальца и собирательная трубка. Механизм действия Спиронолактон же, напротив, снижает реабсорбцию натрия и воды в том же дистальном отделе, что приводит к развитию повышенного диуреза, а также уменьшает секрецию ионов калия, что в свою очередь является причиной гиперкалиемии. Одновременно снижается выведение мочевины.   Клинический эффект спиронолактона пропорционален уровню альдостерона в организме. Усиление диуреза приводит к развитию гипотензивного эффекта, который, правда, является непостоянным. Мочегонное действие препарата развивается лишь на 2-5 день его применения.   Являются антагонистами минералокортикоидного гормона альдостерона. Связываются с цитоплазматическим рецептором альдостерона и предупреждают его переход в активную конформацию, синтез альдостерон-индуцированных протеинов и их эффекты. Спиронолактон вызывает 2 эффекта, не зависящих друг от друга: 1. Вскоре после введения препарата происходит ингибирование Na+, K+ -АТФазы в дистальном отделе нефрона и зависимой от неё секреции ионов калия в его просвет (уменьшается число и проходимость калиевых каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток). В результате снижается выделение калия с мочой. 2. Второй эффект развивается медленно. Связан с ингибированием синтеза фермента пермеазы, способствующей реабсорбции натрия в дистальных канальцах. Синтез зависит от активности альдостерона. Пермеаза, синтезированная до назначения препарата, продолжает функционировать ещё 1-3 суток. Поэтому небольшой мочегонный эффект возникает лишь после исчезновения фермента. Препараты оказывают небольшое мочегонное действие только при первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Одновременно спиронолактон ограничивает поступление натрия в сосудистую стенку, понижая чувствительность к сосудосуживающим веществам и артериальное давление. Этим препарат уменьшает постнагрузку на сердце. Препятствует в сердце активации фибробластов, что приводит к понижению синтеза коллагена, росту коллагенового матрикса и развитию интерстициального миокардиального фиброза, уменьшению «жёсткости» левого желудочка, а в конечном счёте к остановке прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Скорость и длительность действия Средней скорости. Спиронолактон при первом прохождении через печень подвергается биотрансформации в несколько активных метаболитов, из них основным является канренон, обладающий 70% активности спиронолактона. Короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения канренона10-16 ч, что удлиняет эффект. Выраженность действия Слабые диуретики. Изменение кислотно-основного состояния в крови Метаболический ацидоз. Основные эффекты. 1. Уменьшение выведения калия с мочой. 2. Небольшое увеличение диуреза. 3. Уменьшение постнагрузки на сердце. Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в головном мозге, сердце и стенке артерий. Повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития диффузного интерстициального фиброза миокарда и его гипертрофии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с хронической СН. Блокада альдостероновых рецепторов сердца и коронарных артерий способна уменьшить неблагоприятные эффекты гиперальдостеронемии. Применение Кратность 2-4 раза в сутки. 100%-ая биодоступность при приеме внутрь. 1. Первичный гиперальдостеронизм ряд заболеваний, в основе - чрезмерная и независимая от системы ренин-ангиотензин продукция альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников, сопровождающаяся артериальной гипертензией и миастенией (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников, хронические заболевания почек, длительное употребление препаратов (мочегонных, слабительных, контрацептивов). - Для установления диагноза первичного гиперальдостеронизма. 2. Вторичный гиперальдостеронизм при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени. 3. Отечный синдром, сопровождающий хроническую сердечную недостаточность, при циррозе печени и нефротическом синдроме. 4. В комбинированной терапии артериальной гипертонии. Побочные эффекты 1. Гиперкалиемия и 2. Метаболический ацидоз. 3. У мужчин – гинекомастия. 4. У женщин – андрогенные эффекты (нарушение менструального цикла). 5. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (результат устранения благоприятного влияния альдостерона на репаративные процессы в слизистой оболочке). 6. Эссенциальная гипертензия (в составе комбинированной терапии). Противопоказания Состояния, сопровождающихся гиперкальциемией, гипонатриемией, при ОПН, тяжелых формах ХПН.

 

Побочные эффекты диуретиков

1. Нарушения водного баланса

Дегидратация. Вследствие усиленной экскреции натрия мочегонные средства, особенно часто петлевые и тиазидовые, могут вызывать внеклеточную дегидратацию. При этом уменьшается объем циркулирующей крови. Клинически проявляется в виде ортостатической гипотензии, тахикардии, особенно ночью и по утрам. Реже встречается общая дегидратация, при которой понижается тургор кожи, отмечается выраженная сухость во рту. Особенно неблагоприятно общая дегидратация влияет на больных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, тяжелыми заболеваниями почек, на состояние пожилых пациентов, у которых нередко развивается общая заторможенность, принимаемая за церебральные нарушения сосудистого генеза. Для коррекции необходимо отменить диуретики, повысить количество потребляемой воды и поваренной соли. Гипергидратация Менее типичный побочный эффект. Она возможна при использовании осмотических диуретиков (особенно маннитола), вызывающих переход жидкости из интерстиция в сосуды. Возможно развитие отека легких, особенно при сопутствующем нарушении выделительной функции почек. Меры помощи заключаются в ограничении количества воды и соли в рационе, назначении петлевого или тиазидового мочегонного препарата.

2. Нарушения электролитного баланса

Гипокалиемия (уменьшение уровня калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л). При использовании тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков (меньше - индапамид). Несколько реже у пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы или петлевые. Частота развития колеблется в пределах 5-50%, а при лечении гидрохлортиазидом - от 50 до 100%. Прямо пропорциональна дозе препарата. Наиболее часто возникает у женщин и пожилых больных. Чаще при гиперальдостеронизме, при одновременном назначении двух диуретиков, сочетании салуретиков с глюкокортикостероидами и при малом содержании калия в пищевом рационе. Механизм связан с: Увеличением поступления ионов Na в дистальные канальцы, к месту Na/K обмена (петлевые, тиазиды). Повышением притока бикарбонатов в дистальный отдел нефрона (ацетазоламид). Повышением почечной экскреции хлоридов, вызываемой диуретиками (повышение секреции ионов калия из крови в просвет канальцев). Уменьшением объема внеклеточной жидкости, закономерно приводящее к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и усилением канальцевой секреции калия под влиянием альдостерона. Гипокалиемия опасна в связи с сердечными аритмиями (тахикардия, экстрасистолия). Кроме того, гипокалиемия способствует нарушению белкового баланса организма. Коррекция гипокалиемии: назначение препаратов калия (панангин, аспаркам), калийсодержащих заменителей поваренной соли (санасола) - восполняют потери калия, и потенцируют салуретический эффект мочегонных. Использование калийсберегающих диуретиков. Риск развития гипокалиемии снижает назначение комбинированных диуретических препаратов (триампур, в котором сочетаются гидрохлортиазид и триамтерен). Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови превышает 5,5 ммоль/л). У 10% больных, особенно у пожилых, с заболеваниями почек с ухудшением их выделительной функции, с сахарным диабетом, при котором нередко снижается активность РААС, что способствует задержке калия. Обычно ее выраженность невелика (около 6,0-6,1 ммоль/л) и для жизни не опасна (угроза остановки сердца возникает при уровне калия 7,5 ммоль/л и выше). Облегчает развитие гиперкалиемии одновременный прием калийсберегающего диуретика и солей калия, в том числе заменителя поваренной соли (санасол), потребление большого количества богатых К фруктовых соков. Калийсберегающие диуретики нельзя сочетать с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина-II, поскольку эти препараты сами способны повышать уровень калия в крови. Меры помощи - в исключении пищевых продуктов, содержащих много калия, назначении петлевых диуретиков, внутривенном введении раствора глюконата кальция. Для перемещения ионов калия во внутриклеточное пространство показано использование концентрированных растворов глюкозы в сочетании с инсулином. В наиболее тяжелых случаях показан гемодиализ.

Гипомагниемия (концентрация магния в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л) может быть вызвана теми же диуретиками, что и гипокалиемия. Снижение уровня магния в крови - у половины больных, получающих диуретики, особенно часто - у пожилых и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Механизм - непрямое действие препаратов (уменьшение объема циркулирующей крови, альдостеронизм). Гипомагниемия, как и гипокалиемия, манифестируется преимущественно нарушениями сердечного ритма. Коррекция: соли магния (панангин, аспаркам).

Гипонатриемия (уровень натрия в сыворотке ниже 135 ммоль/л) в 30% обусловлена приемом диуретиков. Наиболее часто - при использовании тиазидов, реже - петлевых и калийсберегающихщих. Петлевые нарушают почечные механизмы осмотического концентрирования и разведения мочи, тогда как тиазиды блокируют лишь механизмы разведения мочи. В основе гипонатриемии и гипоосмотичности крови прежде всего увеличение почечной экскреции натрия, увеличение активности РААС, усиление жажды и повышение питьевой активности, что способствует гемодилюции. Гипокалиемия спообствует гипонатриемии, так как ведет к перемещению натрия из внеклеточного пространства в