На початку 1920-х рр. на території сучасної Черкащини замість повітів утворюються райони, які входять до чотирьох округ – Уманської, Черкаської, Золотоністької і Шевченківської (центр – Корсунь). Згодом внаслідок чергової реорганізації залишилися дві укрупнені округи – Шевченківська (центр – Черкаси) і Уманська. Після запровадження у 1932 р. обласного поділу райони Черкащини увійшли до Київської і Харківської, а пізніше окремі з них – до новоутворених Полтавської і Кіровоградської областей. Черкаси стали центром Черкаського району. В листопаді 1939 року м. Черкаси було виділено в адміністративну одиницю обласного підпорядкування. Це обумовило значне зростання промисловості та кількості робітників і населення в цілому.
У листопаді 1922 року було запущено Смілянський цукровий завод, через рік почали випускати продукцію ще десять цукрових заводів. Значні зрушення відбувалися і в промисловому розвитку Черкащини. Старі промислові підприємства Черкас були реконструйовані, обладнані новими машинами і верстатами. Стали до ладу нові підприємства – деревообробний комбінат, фанерний завод, організовано ремонт дніпровських суден, зростали крупні артілі промислової кооперації, розпочалося будівництво потужного консервного заводу. Завдяки будівництву гідроелектростанцій (ГЕС) на малих річках Черкащина поступово електрифікується. Першою в Україні сільською ГЕС стала гідростанція в с. Буки (Маньківський район) на р. Гірський Тікич, яка розпочала свою діяльність у 1929 р. Вже у 1934 р. була побудована Корсунська міжрайонна ГЕС на р. Рось, яка забезпечувала електричним струмом 5 районів.
Протягом 30-х рр. соціально-економічна сфера на Черкащині зазнала суттєвих змін. Складні процеси реорганізації форм власності проходять на селі. На Черкащині зростає кількість сільськогосподарських колективних господарств: колгоспів, радгоспів, артілей. Впроваджуються нові методи обробки землі (із застосуванням техніки). Покращується інфраструктура села. Інтенсивно розвивається промисловість. Серед підприємств промислового виробництва на Черкащині ведуче місце займають підприємства харчопереробної галузі та легкої промисловості. Працюють металообробні та машинобудівні заводи. З пуском у 1932 р. Ірдинського торфопідприємства – одного з найбільших на Україні, значно зміцніла енергетична база Черкас і сусідніх районів.
Через трагічні події 30-х рр. (виселення заможних селян на Північ та до Сибіру, голодомор 1932-1933 рр., переїзд на роботу до міста, політичні репресії) суттєво зменшується кількість жителів на селі.
З середини 1941 р. територія Черкащини стала ареною кровопролитних битв Другої світової війни. Оборонні бої на цій ділянці фронту вели 26-а, 6-а, 38-а, 12-а армії, а також Дніпровський загін Пінської військової флотилії. Використовуючи перевагу в живій силі і техніці, німецькі війска захопили в серпні - вересні всю територію краю. Під Уманню ворог створив табір смерті для радянських військовополонених, що отримав назву «уманська яма» (глиняний кар’єр цегельні), майже 25 тисяч замордовано на околиці міста Сухому яру. 12750 жителів Золотоніського, Гельмязівського, Іркліївського та Чорнобаївського районів знайшли могилу в Золотоніському концтаборі. За неповними даними, нацисти знищили понад 50 тис. лише черкащан, не рахуючи військовополонених, з останніми – близько 100 тисяч.
На терені Черкащини загарбниками пограбовані сотні підприємств, колгоспів, радгоспів, МТС та інших об'єктів. Лише в Смілі зруйновано залізничний вузол, цукрові та машинобудівні заводи, підприємства місцевої промисловості та комунального господарства, мости та греблі через річки Тясмин та Сріблянку, приміщення шкіл та культосвітніх закладів, понад 780 житлових будинків. До найбільш потерпілих місцевостей не тільки Черкащини, а й України належала Золотоніщина. Тут фашисти знищили 20 фабрик і заводів, 2 МТС, 3 млини, 68 колгоспів, у тому числі 612 колгоспних будинків, 43 трактори, 21 комбайн, забрали з елеватора 25 750 центнерів зерна, 25 350 центнерів зерна спалили, відігнали 25 800 коней, корів, овець і свиней, знищили 259 ферм і 38 пасік.
Фашистська Німеччина катастрофічно підірвала економіку Черкащини. Грабували та нищили фашисти також культурні цінності. Німецькі агресори закривали навчальні заклади, перетворювали шкільні приміщення на стайні, грабували державні музеї, зокрема державний заповідник «Могила Т.Г. Шевченка», спустошили його зали, перетворили їх на казарму для своїх солдатів, а згодом – на концтабір, вивезли до Німеччини унікальні експонати з Уманського краєзнавчого музею, в тому числі твори малярства світового значення, знищили пам’ятники Т.Г. Шевченкові в Кирилівці, Золотоноші, Гельмязові, Піщаному та в ін. населених пунктах.
На території Черкащини під час німецько-фашистської окупації (1941-1944 рр.) діяли три підпільних райкоми партії, двадцять шість партійних, п’ять комсомольсько-молодіжних, шістдесят дев’ять підпільних патріотичних організацій і груп, 2-га Українська партизанська бригада, двадцять чотири партизанських загони.
На території Черкащини відбулася значна кількість військових операцій, зокрема: Уманська оборонна операція (1941 р.), оборона черкаського плацдарму (1941 р.), оборона канівського плацдарму (1941 р.), битва за букринський плацдарм (1943 р.), Черкаська наступальна операція (1943 р.), Корсунь-Шевченківська битва (1944 р.), Умансько-Ботошанська операція (1944 р.),
Після запеклих боїв 14 грудня 1943 р. Черкаси були звільнені від німецько-фашистських загарбників, військами 2-го Українського фронту. Черкащина остаточно звільнена від німецько-фашистських загарбників 12 березня 1944 р. За визволення Черкащини 22 з’єднанням і частинам на знак їх видатних перемог у боях було присвоєно найменування Черкаських, 23 – Корсунських, 20 – Уманських, 6 – Звенигородських.
Понад 160 черкащан удостоєні звання Героя Радянського Союзу, двом з них – генералу армії Івану Даниловичу Черняховському і генерал-лейтенанту Івану Никифоровичу Степаненку це високе звання присвоєно двічі.
Поновлювати зруйноване господарство доводилось у надзвичайно складних умовах. Катастрофічно не вистачало як трудових так і матеріальних ресурсів. В цілому, відбудову промисловості Черкащини було завершено в 1948-1949 рр. А на 1950 р. ряд галузей промисловості значно перевищили довоєнний рівень.
7 січня 1954 р. була сформована Черкаська область, до якої ввійшли три міста обласного підпорядкування (Черкаси, Сміла, Умань) і території 30 районів Київської, Полтавської, Кіровоградської і Вінницької областей. Перші десять років в історії області можна вважати найбільш активним періодом у формуванні єдиного народногосподарського комплексу. Саме у названий період закладалися міцні підвалини високоефективних промислових виробництв, які дали підстави для перетворення Черкащини з аграрно-індустріальної області в індустріально-аграрну. Значна увага в ці роки надавалася нарощуванню потужностей промисловості будівельних матеріалів. З’явилася нова галузь промисловості області – хімічна. У 1962 р. стала до ладу перша черга Черкаського заводу штучного волокна. Збільшилась потужність підприємств харчової промисловості: цукрової, маслоробної, борошномельної, м’ясної. Помітно поліпшувалася енергетична база краю. Дали струм новозбудовані Уманська й Черкаська теплоелектростанції.
Посилюється розвиток медичної науки, освіти і охорони здоров’я мешканців краю. 7 лютого 1954 р. вийшов перший номер газети «Черкаська правда». У Черкасах створено обласне літературне об’єднання, до якого ввійшло близько 30 авторів-любителів літературної творчості. На базі художніх майстерень організовано кооперативне товариство художників Черкащини.
26 лютого 1958 року Черкаська область нагороджена орденом Леніна.
У другій половині 1960-х років відбувалися структурні деформації народного господарства, за яких перевага надавалася розвитку в Черкаській області сировинно-видобувних, найбільш екологічно небезпечних галузей промисловості. Економічний бум в Черкасах в 60-70-х роках породив проблему екології. На більшості підприємств не було очисних споруд, а ті, що мали, були не ефетивними. У 1965-1985 рр. промисловість Черкас в цілому розвивалася екстенсивним шляхом. В середині 80-х років господарство Черкас, як і вся радянська економіка, при зовнішній помпезності і благополуччі, вступило в кризу.
Зі створенням Черкаської обл. пожвавилося духовне життя її жителів. Представники творчої інтелігенції гуртуються в творчі об'єднання, які стають ядром майбутніх обласних організацій творчих спілок письменників, художників, архітекторів, композиторів. У квітні 1957 р. створений Черкаський державний народний хор. У 1981 р.і колектив хору удостоєний Державної премії УРСР імені Т. Шевченка. Набув статусу обласного Черкаський музично-драматичний театр ім. Т. Шевченка. Функції провідної музейної установи почав виконувати Черкаський міжрайонний музей, який був реорганізований у обласний краєзнавчий музей. В 1960-х роках починають працювати міські та районні краєзнавчі музеї в Смілі, Золотоноші, Звенигородці та в інших містах та районах.
Жителі області здобували вищу освіту у двох педагогічних інститутах (Черкаси, Умань), сільськогосподарському інституті (Умань) й у філіалі Київського політехнічного інституту (нині ЧДТУ). Діяло 20 середніх спеціальних навчальних закладів, при них було створено вечірні та заочні відділення.
З Черкащиною пов'язані життя та творчість поета В. Симоненка, художника Д. Нарбута, письменника О. Королевича (Лесь Гомін), художника-графіка В. Замирайла, співачки Р. Кириченко та інших непересічних особистостей.
