Этиология и патогенез
Генетической основой развития наследственного нефрита являются мутации в генах α-цепей коллагена IV типа. Известно шесть α-цепей коллагена IV типа: гены α5- и α6-цепей (Со14А5 и Col4A6) находятся на длинном плече Х-хромосомы в зоне 21-22q; гены α3- и α-цепей (Со14А3 и Col4A4) - на 2-й хромосоме; гены α1- и α2-цепей (Со14А1 и Со14А2) - на 13-й хромосоме.
В большинстве случаев (80-85%) выявляется Х-сцепленный тип наследования заболевания, связанный с повреждениями гена Со14А5 в результате делеции, точечных мутаций или нарушений сплайсинга. В настоящее время описано более 200 мутаций гена Со14А5, ответственных за нарушение синтеза коллагена IV типа. При этом типе наследования заболевание проявляете детей обоего пола, но у мальчиков протекает тяжелее.
Мутации в локусах генов Со14А3 и Со14А4, ответственных за синтез α3- и α4-цепей коллагена IV типа, наследуются аутосомно. По данным М.С. Игнатовой и Ф.Д. Цаликовой аутосомно-доминантный тип наследования отмечается в 16% случаев наследственного нефрита, аутосомно-рецессивный – у 6% больных. Известно около 10% вариантов мутаций генов Со14А3 и Со14А4.
Результатом мутации является нарушение процессов сборки коллагена IV типа, приводящее к нарушению его структуры. Коллаген IV типа является одним из основных компонентов гломерулярной базальной мембраны, кохлеарного аппарата и хрусталика глаза, патология которых будет выявляется в клинике наследственного нефрита.
Коллаген IV тип, входящий в состав гломерулярной базальном мембраны, состоит в основном из двух α1-цепей (IV) и одной α2-цепи (IV), а также содержит α3-, α4- и α5-цепи. Наиболее часто при Х-сцепленном наследовании мутация гена Col4А5 сопровождается отсутствием α3-, α4-, α5- и α6-цепей в структуре коллагена IV типа, а количество и α2-цепей в гломерулярной базальной мембране возрастает. Механизм этого феномена неясен, предполагается, что причиной являются посттранскрипционные изменения мРНК.
Отсутствие α3-, α4- и α5-цепей в структуре IV типа коллагена базальных мембран клубочков приводит к их истончению и ломкости на ранних стадиях синдрома Альпорта, что клинически проявляется чаще гематурией (реже гематурией с протеинурией или только протеинурией), снижением слуха и лентиконусом. Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к утолщению и нарушению проницаемости базальных мембран на поздних стадиях заболевания, с разрастанием в них коллагена V и VI типов, проявляющихся в нарастании протеинурии и снижении почечных функций.
Характер мутации, лежащей в основе наследственного нефрита, во многом определяет его фенотипическое проявление. При делеции Х-хромосомы с одновременной мутацией генов Со14А5 и Со14А6, ответственных за синтез α5- и αб-цепей коллагена IV типа, синдром Альпорта сочетается с лейомиоматозом пищевода и половых органов. По данным М.С. Игнатовой и Ф.Д. Цаликовой при мутации гена Со14А5, связанной с делецией, отмечаются большая тяжесть патологического процесса, сочетание почечного поражения с экстраренальными проявлениями и ранним развитием ХПН, по сравнению с точечной мутацией этого гена.
Морфологически при электронной микроскопии выявляется истончение и расслоение гломерулярных базальных мембран (особенно lamina densa) и наличие электронно-плотных гранул. Поражение гломерул может быть неоднородным у одного и того же больного, от минимального фокального поражения мезангия до гломерулосклероза. Гломерулит при синдроме Альпорта всегда носит иммунонегативный характер, что отличает его от гломерулонефрита. Характерны развитие атрофии канальцев, лимфогистиоцитарная инфильтрация, наличие "пенистых клеток" с включениями липидов - липофагами. При прогрессировании заболевания выявляется утолщение и выраженная базальных мембран клубочков.
Выявляются определенные сдвиги в состоянии иммунной системы У больных наследственным нефритом отмечено снижение уровня IgA и склонность к повышению концентрации IgM в крови, уровень IgG может быть повышен на ранних стадиях развития заболевания и снижаться на поздних сроках. Возможно, повышение концентрации IgM и G является своеобразной компенсаторной реакцией в ответ на дефицит IgA.
Функциональная активность системы Т-лимфоцитов снижена; отмечается избирательное снижение В-лимфоцитов, ответственных за синтез IgA. Нарушается фагоцитарное звено иммунитета, в основном за счет нарушения процессов хемотаксиса и внутриклеточного переваривания в нейтрофилах.
Классификация и клиническая картина
Выделяют три варианта наследственного нефрита (М.Gubberat R.Habib,l988)
I вариант - клинически проявляется нефритом с гематурией, тугоухостью и поражением глаз. Течение нефрита прогрессирующее с развитием ХПН. Тип наследования - доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Морфологически выявляется нарушение структуры базальной мембраны, ее истончение и расщепление.
II вариант - клинически проявляется нефритом с гематурией без тугоухости. Течение нефрита прогрессирующее с развитием ХПН. Тип наследования - доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Морфологически выявляется истончение базальной мембраны капилляров клубочков (особенно laminadensa).
III вариант - доброкачественная семейная гематурия. Течение благоприятное, ХПН не развивается. Тип наследования - аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный. При аутосомно-рецессивном типе наследования у женщин отмечено более тяжелое течение заболевания.
Клиническая картина. Первые признаки заболевания могут выявляться в любом возрасте, чаще от 3 до 10 лет. В большинстве случаев заболевание протекает латентно, гематурия выявляется случайно при плановом обследовании ребенка, однако возможна и выраженная манифестация болезни. Иногда первым признаком синдрома Альпорта является протеинурия или снижение слуха.
Мочевой синдром в большинстве случаев наследственного нефрита изначально проявляется постоянной или интермиттирующей гематурией, которая может сочетаться с эритроцитарной цилиндрурией. Провоцировать гематурию могут острые респираторные вирусные инфекции, интеркуррентные заболевания. Протеинурия может не выявляться в первые годы заболевания, либо минимальной и непостоянной. Однако по мере прогрессирования синдрома Альпорта она может нарастать вплоть до развития нефротического синдрома. Степень выраженности протеинурии в большой мере определяет прогноз заболевания, т.к. ее нарастание свидетельствует о степени нарушения гломерулярного фильтра. Особенно прогностически неблагоприятно развитие нефротического синдрома.
Заболевание более тяжело протекает у мальчиков, с развитием терминальной почечной недостаточности у 50% к 25 годам, тогда как у девочек терминальная почечная недостаточность отмечается только в 13% случаев и в более поздние сроки - 30-31 году. Снижение функции почек развивается довольно рано, в первую очередь, за счет поражения тубулярного аппарата. Развивается метаболический ацидоз и электролитные нарушения. В дальнейшем появляется азотемия, иногда анемия и артериальная гипертензия.
В 3/4 случаев синдрома Альпорта у мальчиков встречается прогрессирующее снижение слуха в результате неврита слухового нерва. Снижение слуха начинается с высоких частот, переходя впоследствии на более низкие. Тугоухость прогрессирует по звуковоспринимающему типу и у большинства больных к 8-12 годам развивается глухота. В ее основе - двустороннее поражение кортиева органа или VIII пары черепно-мозговых нервов. Раннее развитие глухоты является прогностически неблагоприятным признаком, т.к. косвенно указывает на тяжесть почечного процесса. У девочек глухота развивается только в 5% случаев.
Аномалии зрения при синдроме Альпорта встречаются приблизительно в 25% случаев и проявляются в виде катаракты, переднего и заднего лентиконуса, нистагма, страбизма, сферофакии, миопии, дистрофии и телеангиоэктазии сетчатки, прогрессирующего двустороннего кератоконуса и др.
Практически у 90% больных с синдромом Альпорта выявляются неврологические нарушения. В большинстве случаев они выражаются в виде вегето-сосудистых дисфункций (эмоциональная лабильность, гипергидроз ладоней и стоп, колебания АД, головная боль и др.), но могут определяться гиперрефлексия, асимметрия сухожильных рефлексов.
Интеллект и память при наследственном нефрите, как правило, сохранны. Однако недавно Piccini et al., 1998, и Jonsson et al., 1998, была описана семья с синдромом Альпорта у нескольких ее членов, особенность течения которого заключалась в задержке психического развития наряду с нефритом. Генетический у этих больных выявлена делеция Х-хромосомы в зоне q22.3-q23 (зона рецессивных генов, окружающих Со14А5).
Для большинства детей с синдромом Альпорта характерно наличие внешних соматических стигм дизэмбриогенеза. Как правило, у всех членов семьи, страдающих заболеванием, они однотипны. Почечный дизэмбриогенез может проявляться пиелоэктазией, удвоением почки, ее незавершенным поворотом и панической подвижностью.
Нарушения иммунитета, особенно местного - за счет снижения IgA, способствует частым простудным заболеваниям, развитию пиелонефритов, отитов и др.
