Восстановительные процессы в воспаленной ткани

Пролиферация (proliferatio; от лат. proles - потомство, ferre - создавать). Под воспалительной пролиферацией понимают размножение местных клеточных элементов в очаге воспаления. Пролиферация, развивается с самого начала воспаления наряду с явлениями альтерации и экссудации, но становится преобладающей в более поздний период процесса, по мере стихания экссудативно-инфильтративных явлений. Первоначально она в большей мере выражена на периферии очага. Важнейшим условием прогрессирования пролиферации является эффективность очищения очага воспаления от микроорганизмов или другого вредного агента, продуктов альтерации тканей, погибших лейкоцитов (раневое очищение). Ведущая роль в этом принадлежит макрофагам - гематогенного (моноциты) и тканевого (гистиоциты) происхождения.

Раневое очищение происходит главным образом путем внеклеточной деградации поврежденной ткани, а также за счет фагоцитоза. Оно осуществляется под регуляторным влиянием цитокинов с помощью таких ферментов, как протеогликаназа, коллагеназа, желатиназа. Активация этих ферментов может происходить под воздействием активатора плазминогена, высвобождаемого при участии цитокинов из мезенхимальных клеток. Простагландины, высвобождаясь вместе с ферментами, могут, со своей стороны, индуцировать протеиназы- и вносить свой вклад в процессы деградации. Элиминируя останки лейкоцитов и разрушенных тканей, макрофаги устраняют один из важнейших источников собственной хемотаксической стимуляции и подавляют дальнейшее развитие местной лейкоцитарной реакции. По мере очищения очага воспаления количество макрофагов убывает из-за снижения поступления их из крови. Из очага они уносятся восстанавливающимся током лимфы в регионарные лимфоузлы, где погибают. Лимфоциты частью погибают, частью превращаются в плазматические клетки, продуцирующие антитела, и затем постепенно элиминируются.

Пролиферация происходит главным образом за счет мезенхимальных элементов стромы, а также элементов паренхимы органов. В ней участвуют камбиальные, адвентициальные, эндотелиальные клетки. В результате дифференцировки стволовых клеток соединительной ткани - полибластов - в очаге появляются эпителиоидные клетки, фибробласты и фиброциты. Основными клеточными элементами, ответственными за репаративные процессы в очаге воспаления, являются фибробласты. Они продуцируют основное межклеточное вещество - гликозаминогликаны, а также синтезируют и секретируют волокнистые структуры - коллаген, эластин, ретикулин. В свою очередь, коллаген является главным компонентом рубцовой ткани.

Процесс пролиферации находится под сложным гуморальным контролем. Решающее значение здесь имеют опять-таки макрофаги. Они являются основным источником фактора роста фибробластов - термолабильного белка, стимулирующего пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Макрофаги также усиливают привлечение фибробластов в очаг воспаления. Важную роль в этом играет секретируемый макрофагами фибронектин, а также интерлейкин-1. Макрофаги также стимулируют пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, базальной мембраны и, таким образом, образование микрососудов. Угнетение или стимуляция системы мононуклеарных фагоцитов соответственно ослабляет или усиливает развитие грануляционной ткани в очаге гнойного воспаления.

В свою очередь, макрофаги опосредуют регуляторное влияние на фибробласты и пролиферацию в целом Т-лимфоцитов. Последние же активируются протеиназами, образующимися в очаге воспаления в результате распада ткани. Протеиназы могут оказывать непосредственное влияние как на макрофаги, так и на фибробласты. Макрофаги и лимфоциты могут высвобождать цито- и лимфокины, не только стимулирующие, но и угнетающие фибробласты, выступая в качестве истинных регуляторов их функций.

Фибробласты зависят также от тромбоцитарного фактора роста, являющегося термостабильным белком с высоким содержанием цистеина и м.м. 30000Д. В качестве других факторов роста для фибробластов называют соматотропин, соматомедины, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные пептиды, инсулин, глюкагон.

Важную роль в пролиферативных явлениях играют кейлоны - термолабильные гликопротеины с м.м. 40000Д, являющиеся ингибиторами клеточного деления. Механизм их действия состоит в инактивации ферментов, участвующих в редупликации ДНК. Одним из основных источников кейлонов являются сегментоядерные нейтрофилы. По мере снижения количества нейтрофилов в очаге воспаления уменьшается содержание кейлонов, что приводит к ускорению деления клеток. По другим предположениям, при воспалении сегментоядерные нейтрофилы практически не вырабатывают кейлоны и усиленно продуцируют антикейлоны (стимуляторы деления); соответственно деление клеток ускоряется, пролиферация усиливается.

Другие клетки и медиаторы могут модулировать репаративный процесс, воздействуя на функции фибробластов, макрофагов и лимфоцитов. Существенное значение в регуляции репаративных явлений имеют также реципрокные взаимоотношения в системе коллаген - коллагеназа, стромально-паренхиматозные взаимодействия (Д. Н. Маянский).

Пролиферация сменяется регенерацией. Последняя не входит в комплекс собственно воспалительных явлений, однако непременно следует им и трудно от них отделима. Она состоит в разрастании соединительной ткани, новообразовании кровеносных сосудов, в меньшей степени - в размножении специфических элементов ткани. При незначительном повреждении ткани происходит относительно полная ее регенерация. При образовании дефекта он заполняется вначале грануляционной тканью - молодой, богатой сосудами, которая впоследствии замещается соединительной тканью с образованием рубца.

ЛИХОРАДКА

Лихорадка (febris) - общая реакция организма на повреждение, важнейшим признаком которой является повышение температуры тела; это типический патологический процесс, в основе которого лежит активная перестройка функции центра теплорегуляции под действием пирогенного фактора.

Лихорадка, как и воспаление, была описана еще в глубокой древности (Гиппократ, Гален, Авиценна). Способность к развитию лихорадки сформировалась в процессе эволюции, она наблюдается только у гомойотермных животных и человека. В эволюционном ряду способность лихорадить впервые появилась у грызунов и насекомоядных. Птицы имеют температуру тела около 40°С, и лихорадочное состояние вызывает у них относительно меньший подъем температуры, чем у млекопитающих. Пойкилотермные (холоднокровные) животные отвечают на действие ряда патогенных раздражителей повышением теплопродукции, но задержки тепла в организме не происходит.

У новорожденных и детей первого года жизни способность регулировать теплоотдачу развита недостаточно, поэтому лихорадка протекает у них атипично: устойчивого подъема температуры тела не происходит, она колеблется скачкообразно (подъемы температуры тела в течение нескольких часов сменяются падением). В этом возрасте чаще наблюдаются перегревание и переохлаждение. У детей старше года способность к развитию лихорадки не отличается от таковой у взрослых. У стариков способность к развитию лихорадки несколько понижена.

Лихорадка является одним из частых проявлений различных заболеваний, в ряде случаев она может быть первым и единственным симптомом болезни на протяжении длительного времени.

ЭТИОЛОГИЯ ЛИХОРАДКИ

Подобно другим типическим патологическим процессам, лихорадка является полиэтиологичной, т. е. вызывается многими причинами. Все лихорадки по этиологии можно подразделить на инфекционные и неинфекционные. Инфекционные лихорадки возникают при острых и хронических заболеваниях бактериальной и вирусной природы, а также при заболеваниях, вызванных грибками и простейшими. Существует большое количество неинфекционных болезней, сопровождающихся развитием лихорадки. К их числу относятся кровоизлияния в мозг, травматические повреждения тканей, ожоги, инфаркты миокарда и других органов, аллергические заболевания (сывороточная болезнь, аллергические реакции замедленного типа, иммунокомплексные болезни - системная красная волчанка, ревматизм), васкулиты, алкогольное поражение печени, опухолевые процессы (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, макрофагальные опухоли, лейкозы, нейробластома, гипернефрома и ряд других). По данным Р. Б. Тейлора (1988), у 50 % больных лихорадкой неясного происхождения обнаруживаются злокачественные процессы. Прежде всего это может быть лимфогранулематоз или лимфолейкоз. Лихорадка чаще всего возникает на стадии метастазирования опухоли. Кроме того, лихорадка может развиться при усиленном гемолизе, укусе насекомых.

Повышение температуры тела вызывают также приступы эпилепсии и истерии, эмоциональный стресс, различные лекарственные препараты в больших дозах (фенамин, кофеин, атропин, аминазин, ПАСК, антигистаминные препараты и др.). Однако не все исследователи согласны отождествлять такого рода гипертермию с лихорадкой.

Пирогенные вещества. Непосредственной причиной развития лихорадки являются так называемые пирогенные вещества (от греч. pyros - огонь, pyretos - жар), которые подразделяются на экзогенные и эндогенные.

Экзогенные пирогены выделены из микробных клеток, они являются составной частью эндотоксинов. По химическому составу экзогенные пирогены представляют собой липополисахариды, содержащие липоид А, или свободные от белка полисахариды. Из мембран бактериальных клеток выделены очищенные высокоактивные пирогены (пирогенал, пирексаль, пиромен), они вызывают развитие лихорадки при парентеральном введении в дозе 1 мкг/кг массы тела. Пирогенное действие липополисахаридов и полисахаридов нельзя связывать с токсическим действием, так как токсические дозы экзогенных пирогенов превышают их пирогенные дозы в несколько тысяч раз. При повторном введении в организм бактериальных липополисахаридов в небольших количествах их пирогенное действие ослабляется, возникает состояние толерантности.

Пирогенными свойствами обладают и некоторые микробные экзотоксины, например дифтерийный токсин, токсин гемолитического стрептококка. Белковые вещества ряда возбудителей инфекций (дизентерия, паратиф, туберкулез) также обладают пирогенным действием. В вирусах, риккетсиях, спирохетах наличия пирогенов не установлено, хотя они и способны вызывать лихорадку.

Действие экзогенных пирогенных веществ опосредуется через эндогенные пирогены. Последние представляют собой полипептиды или белки с м.м. от 1500 до 40000Д. Свойствами эндогенного пирогена наделен и интерлейкин-1. Препараты эндогенного пирогена термолабильны, не обладают видовой специфичностью, при повторном введении толерантности к ним не возникает.

Внутривенное введение эндогенного пирогена вызывает развитие лихорадки уже через несколько минут, а введение его в очень малых дозах (нанограммы) в преоптическую зону гипоталамуса вызывает лихорадку почти немедленно. Введение в преоптическую область экзогенного пирогена лихорадку не вызывает, а поступление его в кровь сопровождается повышением температуры тела примерно через 90 мин.

Местом образования эндогенных пирогенов являются все фагоцитирующие клетки. К главным их продуцентам относятся нейтрофилы и моноциты, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, клетки ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки. Пирогены не содержатся в клетках в готовом виде, а образуются в них под воздействием соответствующего стимула. Стимулом для образования и выделения эндогенных пирогенов в окружающую среду является фагоцитоз различных микроорганизмов, погибших или поврежденных клеток, клеточных фрагментов, иммунных комплексов, инородных частиц (например, латекса). Эндогенный пироген выделяется отдельными видами опухолей (лимфогранулематоз, монобластный лейкоз, некоторые гепатомы, гипернефрома и др.). В лимфоцитах пирогенные вещества не образуются. В то же время многие вещества, обладающие пирогенными свойствами, действуют на Т-лимфоциты, вследствие чего последние продуцируют лимфокины. Лимфокины, в свою очередь, действуют на моноциты, способствуя образованию и выделению из них эндогенных пирогенов (рис. 33).

Установлено (Мур и Вуд, 1970), что подавление аэробного дыхания лейкоцитов цианидами или помещение их в бескислородную среду не влияет на фагоцитарную активность лейкоцитов и способность их образовывать пироген. В исследованиях in vitro показано, что образование пирогенов прекращается при нагревании лейкоцитов до 56°С в течение 30 мин, при их повторном замораживании и оттаивании, а также при добавлении в инкубационную среду 2,4-динитрофенола, подавляющего окислительное фосфорилирование. На основании этих и некоторых других наблюдений сделан вывод, что для образования эндогенных пирогенов лейкоцитами и другими продуцирующими их клетками требуется сохранение их целостности и активной жизнедеятельности.