Первичный билиарный цирроз

Название данного заболевания является неточным, однако, оно все еще широко применяется. Более точным является хронический негнойный деструктивный холангит. Наиболее часто он развивается у женщин среднего возраста (90% больных – женщины, из них 75% имеют возраст 40-59 лет). Встречается заболевание довольно редко: 3,7–14,4 случаев на 100000. В патогенезе заболевания основную роль имеют антимитохондриальные антитела, которые обнаруживаются у 95% больных. Эти антитела реагируют не только с митохондриями человека, но и с таковыми некоторых микроорганизмов, например, Enterobacteriaceae, поэтому появилась гипотеза об этиологической роли и/или участии этих бактерий в патогенезе заболевания.

Заболевание развивается по следующим стадиям:

I. аутоиммунная деструкция эпителия желчных протоков, особенно небольших протоков, вокруг которых обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты и гранулемы. В поврежденных протоках наблюдается набухание выстилающего эпителия и разрывы базальной мембраны;

II. затем развивается холестаз, особенно в перипортальной зоне, наблюдается пролиферация небольших протоков, которые необходимы для замены разрушенных;

III. развиваются нарушения архитектоники печени в результате перипортального и мостовидного некроза клеток печени, на месте которых развивается фиброз;

IV. развитие цирроза печени.

На поздних стадиях в печени также накапливается медь в результате нарушения выведения ее с желчью.

В дополнение к гистологическим изменениям наблюдаются следующие признаки заболевания:

v повышение в плазме уровня щелочной фосфатазы и IgM;

v антимитохондриальные антитела в плазме;

v зуд кожи, желтуха и ксантелазмы;

v повышение риска развития язв 12-перстной кишки в результате снижения содержания в кишке щелочных компонентов желчи;

v развитие остеопороза и остеомаляции в результате нарушения всасывания витамина D из-за недостатка желчных кислот и стеатореи.

Осложнения. Наиболее важными являются печеночная недостаточность, портальная гипертензия и печеночноклеточный рак.

В результате печеночной недостаточности наблюдается снижение синтеза альбуминов, факторов свертывания крови и других белков крови. Нарушается разрушение эндогенных продуктов, таких как гормоны, азотсодержащих веществ и т.д. Развивается энцефалопатия в результате нарушения детоксикации азотсодержащих веществ, синтезируемых бактериями в просвете кишечника; которые действуют как медиаторы (“ложные нейротрансмиттеры”) в ЦНС. Часто развивается почечная недостаточность (гепаторенальный синдром).

В результате нарушения разрушения стероидных гормонов развивается вторичный альдостеронизм, который проявляется задержкой жидкости и ионов натрия, а у мужчин исчезают вторичные половые признаки, развивается гинекомастия в результате гиперэстрогенемии. Также в результате гиперэстрогенемии развиваются “сосудистые звездочки” на коже.

Цирроз печени является наиболее распространенной причиной портальной гипертензии. При циррозе портальная гипертензия (>7 мм рт.ст.) возникает в результате комбинации следующих факторов: повышенного кровотока в портальной вене, повышенного сопротивления в сосудах печени, артерио-венозного внутрипеченочного шунтирования. В результате портальной гипертензии развивается варикозное расширение вен пищевода и геморроидальных вен, а также развивается асцит. Варикозное расширение вен пищевода является наиболее опасным осложнением, т.к. тонкие вены пищевода легко разрываются, в результате чего развивается порой фатальное кровотечение. Также характерно расширение вен на передней брюшной стенке в виде “головы медузы Горгоны”. Еще одним грозным осложнением портальной гипертензии является тромбоз портальной вены.

Цирроз печени является предопухолевым состоянием; при нем повышается риск развития печеночноклеточного рака. Опухоль часто является мультифокальной.

РАК ПЕЧЕНИ

Рак печени является одним из наиболее тяжёлых заболеваний, которое встречается от 0,4% до 3% всех вскрытий, а в 1,7% случаев становится первопричиной смерти. Максимальная поражаемость людей – в возрасте от 40 до 50 лет. В структуре онкопатологии первичный рак печени занимает седьмое место. Наиболее часто в печени диагностируются неоплазмы печёночно-клеточного происхождения и составляют порядка 80% случаев, холангиоцеллюлярный рак печени – второй по частоте встречаемости всех первичных незрелых эпителиальных новообразований этой локализации и выявляется в 10% случаев от всех первичных раков печени.

В настоящее время наметилась тенденция повышения уровня заболевания печёночными карциномами. Это связано не только с ухудшением экологической обстановки, сколько с ростом опыта клинической диагностики и лечения ряда патологических состояний печени, которые рассматриваются как предраки (гепатит, цирроз). Продолжительность жизни больных с нелечённым первичным раком печени, на сегодняшний день, остаётся крайне низкой и варьирует от 2 недель до 8 месяцев с момента установления заболевания и зависит от клинической стадии болезни, гистологической структуры опухоли, наличия сопутствующей патологии.

       Многие вопросы прогноза при первичных печёночных карциномах остаются дискутабельными, комплексного клинико-морфологического подхода к решениюпроблемы нет, а прогноз холангиоцеллюлярного рака печени не изучен.

       Клиническая характеристика.

1. Гепатоцеллюлярный рак.

Среди людей, страдающих печеночно-клеточным раком преобладают больные мужского пола, причём соотношение мужчин и женщин равно 1,8:1. Наибольшая поражаемость мужчин наблюдается в возрасте 40-60 лет, а женщин в 60 – 70 лет. Рак печени гепатоцеллюлярного происхождения гораздо чаще развивается на фоне предшествующей патологии печени (72,7%) и только в 27,3% случаев поражает интактную печень. Среди предраковых заболеваний печени доминируют цирроз печени и хронический вирусный гепатит В и С, которые выявляются в 58% и 38% наблюдений соответственно. Для этого гистотипа гепатокарциномы характерна массивная анатомическая форма (опухоль в виде крупного узла), которая верифицируется более чем в 50% случаев рака. Также для печеночно-клеточного рака патогномонично и поражение одной доли печени (73,7%), чаще правой (60,6%). Немаловажным является и то, что метастазы опухоли обнаруживаются лишь в половине случаев онкологического заболевания.

Морфологическая характеристика гепатоцеллюлярного рака печени.

Среди первичных карцином печени гепатоцеллюлярного генеза псевдожелезистый (ацинарный) вариант обнаруживается у 15% больных, плеоморфный – у 21%, светлоклеточный – у 9%, трабекулярный – у 55%.

При трабекулярном варианте опухолевые клетки выглядят крупнее нормальных гепатоцитов; они складываются в трабекулы различной толщины, разделённые синусоидами, выстланными уплощённым эндотелием. Прогноз для жизни пациентов самый благоприятный – продолжительность жизни 8,1 месяца.

Псевдожелезистый вариант характеризуется наличием разнообразных железисто-подобных структур в виде канальцев, иногда содержащих в просвете желчь, кистозно-расширенных детритом или гомогенным веществом, напоминающим коллоид и придающим сходство с фолликулом щитовидной железы. У больных с этим гистологическим вариантом печеночно-клеточного рака нами определён неблагоприятный прогноз – продолжительность жизни составляет 1,6 месяца.

Немного чаще встречается плеоморфный вариант, для него характерен выраженный клеточный и ядерный полиморфизм, наличие причудливых гигантских и многоядерных клеток. Это самый злокачественный гистологический тип печёночной неоплазмы и больные с ним живут менее 1 месяца.

Иногда определяется светлоклеточный вариант. Этот вид рака гепатоцеллюлярного происхождения представлен опухолевыми клетками, цитоплазма которых богата гликогеном и липидами, что придаёт опухоли сходство со светлоклеточным раком почки. Продолжительность жизни пациентов составляет 7,8 месяца.

1. Холангиоцеллюлярный рак печени.

Холангиогенная карцинома печени поражает преимущественно людей женского пола (1,2:1) в возрасте 60-70 лет. Пик заболеваемости мужчин этой неоплазмой в более раннем возрасте – 30 – 40 лет. Холангиокарцинома печени на европейской части России чаще сочетается с циррозом печени (35%) и желчно – каменной болезнью (13%), а в 50% случаев развивается в непоражённой печени. Каждая четвёртая опухоль холангиогенного строения имеет диффузную анатомическую форму (множество мелких, размером несколько миллиметров, узелков), и в более чем в 53% наблюдений поражает обе доли печени. Неоплазмы печени холангиоцитарного происхождения склонны к метастазированию (69%), а в каждом десятом случае диагностируются отдалённые метастазы в лёгкие, кости и другие органы.

       Злокачественные опухоли печёночно-клеточного генеза, в отличие от холангиокарцином печени, имеют более благоприятное клиническое течение и, следовательно, более доступны для хирургического лечения.

Морфологическая характеристика холангиоцеллюлярного рака печени.

Среди печёночных карцином холангиогенного происхождения микротубулярный вариант устанавливается в 62% случаев, а макротубулярный – в 38%. Микротубулярный вариант представлен опухолевыми клетками преимущественно цилиндрической формы, формирующие тубулярные структуры, которые обычно разделены тонковолокнистой стромой. Средняя продолжительность жизни больных с этим гистологическим вариантом опухоли равна 1,3 месяца. Холангиокарциномы макротубулярного строения характеризуются более крупными уплощёнными или кубическими клетками, образующими трубчатые фигуры, которые разделены более-менее обширными полями зрелой коллагеновой стромы. Прогноз заболевания при этом гистологическом варианте рака благоприятнее, продолжительность жизни пациентов составляет 4,4 месяца.

ЛЕКЦИЯ №4. БОЛЕЗНИ ПОЧЕК.

Болезни почек принято делить на две большие группы:

1. нефропатии;

2. другие заболевания почек.

Нефропатии представляют собой заболевания, в основе которых лежит двустороннее диффузное поражением почек. Исходя из структурно-функционального принципа, их разделяют на:

o гломерулопатии;

o тубулопатии.

ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК или ГЛОМЕРУЛОПАТИИ

Это группа заболеваний характеризуется первичным поражением клубочкового аппарата почек, как структурным (воспаление, клеточная пролиферация, утолщение базальной мембраны, фиброз, нарушение структуры эпителиальных клеток), так и функциональным (повышенная проницаемость является причиной протеинурии и гематурии клубочкового происхождения).

Номенклатура повреждений клубочков

фокальным (очаговым), при этом поражается часть клубочков, а другие клубочки остаются нормальными;

диффузным, когда поражаются все клубочки;

глобальным, когда поражается весь клубочек;

сегментарным, когда поражается только часть клубочка.

Патогенез гломерулонефритов

Повреждения клубочков могут иметь иммунные или неиммунные механизмы.

Иммунное повреждение клубочков

Иммунное повреждение наблюдается при большинстве гломерулярных заболеваний почек. Имеется два механизма такого повреждения:

Ø действие нефротоксических антител, в основном против базальной мембраны клубочков (антитела против базальной мембраны (анти-БМК антитела), антитела против не-БМК антигенов);

Ø отложение иммунных комплексов.

Нефротоксические антитела

В настоящее время установлено, что в реакции антител против антигенов на клубочковой фильтрационной мембране принимают участие два типа нефротоксических антител:

Накопление антител против антигенов базальной мембраны клубочка (БМК), реагирующих с эпитопами на молекулах коллагена IV типа, приводит к фиксации и активации комплемента (рис. 1), при этом при иммунофлюоресценции определяется линейное накопление иммуноглобулинов и комплемента в базальной мембране. Линейное накопление антител связано с тем, что антигенные эпитопы являются частью повторяющихся субъединиц, которые равномерно расположены на базальной мембране. В тех случаях, когда организм начинает вырабатывать IgG против антигенных гликопротеинов базальной мембраны клубочков, возникает противомембранная болезнь. Эти изменение приводят к развитию ярко выраженного пролиферативного гломерулонефрита с кровоизлияниями.

Рис. 1. Основные типы повреждения клубочка

А: Повреждение анти-БМК антителами, при этом наблюдается линейный тип отложения антител при иммунофлуоресценции.
Б: Повреждение не-БМК антителами, при этом наблюдается гранулярный тип отложения антител.
В: Повреждение в результате отложения иммунных комплексов, при этом также обнаруживается гранулярный тип отложения.

Во всех случаях происходит активация комплемента комплексами антиген-антитело с развитием повреждения клубочка.

Противомембранная болезнь наблюдается, в основном, у молодых мужчин. Обычно она проявляется быстро нарастающей почечной недостаточностью. Иногда у больных может быть гематурия и протеинурия или нефротический синдром. Гистологически характерной картиной является фокальный и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит. При более тяжелых случаях наблюдается сегментарный некроз с отложением фибрина и быстро прогрессирующий “полулунный” гломерулонефрит. Противомембранная болезнь наблюдается при синдроме Гудпасчера.

Фильтрационная мембрана клубочка содержит также и другие антигены, против которых могут реагировать антитела. Эти не-БМК антигены расположены в базальной мембране равномерно, но не всплошную, а на некотором расстоянии друг от друга, поэтому при иммунофлюоресценции накопление будет не линейное, а гранулярное, напоминая картину при отложении иммунных комплексов (рис. 1).

Отложение иммунных комплексов

Почки являются одним из путей, через который в норме выводятся иммунные комплексы из организма. Положительно заряженные молекулы легко проникают в субэпителиальное пространство благодаря полианионной природе базальной мембраны. Большие иммунные комплексы, которые формируются при наличии антител с высокой аффинностью к антигену, оседают преимущественно в мезангиуме. Если антитела имеют среднюю или низкую аффинность, то образуются небольшие иммунные комплексы, которые оседают в периферических петлях субэпителиально.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) откладываются на клубочковой фильтрационной мембране или в мезангиуме (рис. 1); в результате чего происходит фиксация комплемента и развитие воспаления.

После отложения иммунных комплексов в базальной мембране происходит активация системы комплемента и высвобождение вазоактивных веществ. Эти вещества являются медиаторами острого воспаления и они ответственны за повреждение базальной мембраны. Этими веществами являются:

1. Комплемент.

2. Нефритические факторы (NeF-AP и NeF-CP).

3. Полиморфноядерные лейкоциты.

4. Факторы свертывания крови.

В каждом конкретном случае могут участвовать не все приведенные факторы. От сочетания различных медиаторов зависит гистологический тип повреждения при гломерулонефритах.