Факторы биологического происхождения. Повреждения клетки ‑ типичный патологический процесс, в основе которого лежит нарушения постоянства внутриклеточногосостава клетки (гомеостаза)

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ. МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

 

Повреждения клетки ‑ типичный патологический процесс, в основе которого лежит нарушения постоянства внутриклеточногосостава клетки (гомеостаза), что обуславливает нарушение структурной целостности клетки и ее функциональных свойств.

Повреждения клетки может быть митотическим и интерфазным, в зависимости от периода жизненного цикла, в который действует повреждающий фактор. Различают повреждение обратимое и необратимое, в зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза и возможности организма возвратиться к исходному уровню.

В зависимости от выраженности основных проявлений и скорости развития повреждение клетки может быть острым и хроническим. Острое повреждение развивается быстро, как результат однократного и интенсивного влияния повреждающегофактора. Хроническое повреждение характеризуется медленным протеканием и является следствием менее интенсивных, но многоразовых патогенных влияний.

Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток: цитопатический: Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, что запускает патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки факторы, что в этих условиях становятся повреждающими. К этому варианту относятся все виды повреждения клетки в результате отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, при голодании, гиповитаминозе, нервовотрофическое, при антиоксидантной недостаточности, при генетических дефектах и др.). До цитопатического повреждения наиболее чувствительны те клетки, функциональная активность которых в естественных условиях очень высока (нейроны, кардиомиоциты)

и насильственный. Розвивается в случае действия на здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные влияния, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительные к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, которые владеют малой мощностью собственных гомеостатических механизмов

 

Этиология. Повреждения клетки могут возникать как в результате непосредственного влияния на клетку патогенного агента, так и опосредовано: вследствие нарушений гомеостаза самого организма.

Первичное (непосредственное)повреждения. Все факторы, которые при взаимодействии с клеткой могут вызвать его повреждение, можно разделить на три группы:

Факторы физического происхождения.

· Механическое влияние

· Действие высокой и низкой температуры

· Ультрафиолетовые лучи

· Ионизирующая радиация

 

Факторы химического происхождения.

Неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов) ·

Низкомолекулярные органические соединения (фенолы, альдегиды) ·

Высокомолекулярные соединения (гидролитические ферменты, щелочные катионные белки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент)

 

Факторы биологического происхождения.

· Вирусы

· Бактерии

· Простейшие

 

Эти факторы совершают непосредственное повреждающее влияние на клетку, предопределяя первичное нарушение ее структуры и функции.

Вторичное (опосредствованное)повреждение возникает вследствие первичных нарушений гомеостаза организма. Так, к повреждению клетки приводят гиповитаминозы, гипоксия, гипер- и гипотермия, алкалоз и ацидоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, которые имеют токсичное действие (билирубин, аммиак).

Патогенез. Можно выделить шесть групп молекулярных механизмов, которые имеют важное значение в патогенезе повреждения клетки: липидные, кальциевые, электролитно-осмотические, ацидотические, протеиновые и нуклеиновые.

1. Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя несколько групп реакций:

активацию мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет избыточная активация фосфоліпазы А₂ фермента, что осуществляет гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты одного из двух гидрофобних хвостов молекулы фосфолипида. Ненасыщенные жирные кислоты (арахидонова, пентаноенова и др.) используются для образования физиологически активных соединений простагландинов и лейкотриенов. Часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) что осталась, имеет лишь один жирнокислотный "хвост", в результате чего имеет способность к мицеллоообразованию и является очень сильным детергентом. С детергентным влиянием лизофосфолипидов связанно повреждение клеточных мембран в условиях избыточной активации фосфолипази А₂. Основным фактором, что вызывает такую активацию, является высокая концентрация ионов Ca в цитоплазме клетки

перекисное окисление липидов Перекисним окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, которые входят в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: О₂- - анион-радикал суперокисла (в водной среде находится в виде НО₂); ОН• - гидроксильный радикал; Н• - водородный радикал; О₂ - синглетний (возбужденный) кислород, в которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.

 

В процессе повреждения клетки возможные 2 механизма активации ПОЛ.

Первый механизм - избыточное образование первичных свободных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии "потушить" реакции ПОЛ. При данном механизме происходит активация ПОЛ в случае поврежающего влияния на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов с катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления ергокальциферолу).

Второй механизм активации ПОЛ - нарушение функционирования антиоксидантних систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, которые образуются в процессе обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантних ферментов (супероксиддисмутази, каталази, глутатионпероксидази, глутатионредуктази); дефицитом железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозом Е, С; нарушениями цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, что обеспечивают возобновление настоящих и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действием детергентов, в результате чего нарушается формирования двойного липидного слоя мембран. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функции клеточных мембран.

детергентное действие свободных жирных кислот Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиди, осуществляют детергентное действие и вызывают нарушение двойного липидного слоя мембран

Можно выделить четыре основных механизма повышения содержания свободных жирных кислот в клетке:

· усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипоцидемии (повышении концентрации свободных жирных кислот в крови), что наблюдается при активации липолизу в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;

· усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;

· усиленное высвобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидив, что поступают в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемии, которая супроводждает развитие атеросклероза;

· нарушение использования клеткой свободных жирных кислот как источники энергии, что отмечается при уменьшении активности цикла Кребса, а также при гипоксии.

 

Липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций двойного липидного слоя клеточных мембран: матричной сущность матричной функции двойного липидного слоя мембран заключается в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки. В процессе ПОЛ нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может состояться образование "сшиваний" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисления сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов и нарушению барьерной функции. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорний и механизм электрического пробоя.

· Первый из них обусловленный появлением в клетке веществ, которые владеют свойствами соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходных через ее слои комплексов иона и ионофору. В процессе активации перекисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества - ионофоры относительно ионов кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для отмеченных ионов.

· Второй механизм ("самопробой") реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разницы потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липидов, а также в результате детергентной действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, уменьшается их электрическая стабильность, что приводит к электрическому пробою мембраны, то есть к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранних каналов ионной проводимости

 

2. Кальциевые механизмы. Ряд важных патогенетических механизмов повреждения клетки возникает вследствие повышения концентрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе этого могут лежать 2 механизма:

чрезмерное поступление ионов кальция в цитоплазму Чрезмерное поступление ионизированного кальция в цитоплазму может осуществляться через невредимую плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако намного более частое поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях активации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клетки

нарушение выделения ионов кальция из цитоплазмы Выделение ионов Ca из цитоплазмы нарушается в результате недостаточности трех основных кальцийтранспортирующих систем клетки:

· Ca-насосов плазматической мембраны и ендоплазматического ретикулума;

Na-Ca-обменного механизма