Основные направления внешней политики России определялись целым рядом факторов, важнейшими из которых были затрудненность внешних торговых связей и неблагоприятные почвенно-климатические условия. Земли, составлявшие ядро Московского государства, были малопригодны для ведения сельского хозяйства из-за низкого плодородия почв и сурового климата, а освоению черноземов к югу от Оки препятствовало соседство татарских ханств – осколков Золотой Орды. Для России выход к Волге означал защиту от набегов татар и контроль над речным путем, связывавшим русские земли с Востоком. Не меньшее значение имел выход и на западные рынки. Московское государство располагало ресурсами, которые в случае их выгодного экспорта в Европу могли составить львиную долю национального дохода. Но, не имея выхода к Балтийскому морю, Россия вынуждена была торговать через посредников, у которых оседала бóльшая часть прибыли. Это ставило перед Россией задачу выхода к Балтийскому морю, что неизбежно сталкивало ее со Швецией и Ливонским орденом, а также Польшей и Литвой. Кроме того, Польша и Литва удерживали значительную часть исконных русских земель, что также делало неизбежным их противоборство с Россией.
Итак, во внешней политике Московского государства XVI в. могут быть обозначены два основных направления: юго-восточное, нацеленное против Казанского, Астраханского и Крымского ханств, и северо-западное – против Польши, Литвы, Ливонии и Швеции. Но задачи, преследовавшиеся на этих направлениях, не могли быть решены изолировано. В Восточной Европе еще с XIV в. сложился неустойчивый баланс сил, при котором даже незначительное усиление одного государства вело к объединению его противников. Поэтому любая активизация Москвы приводила к сближению Литвы с татарскими ханствами, и Россия оказывалась перед угрозой борьбы на два фронта.
В начале XVI в. внешнеполитическая обстановка была благоприятной для России, т.к. ее основные противники оказались серьезно ослаблены: татарские ханства были вовлечены в длительный конфликт, завершившийся разгромом Большой Орды крымским правителем Менгли-Гиреем; Литва из-за внутренних смут оказалась неспособной к отражению нападений татар и ливонских рыцарей. Ивану III удалось максимально использовать эти выгоды. В 1503 г. он заключил перемирие с Литвой, по которому к России отходили Чернигов, Новгород-Северский, Стародуб, Брянск и др. города. В том же году было заключено выгодное перемирие с Ливонским орденом. Крымский хан являлся в эти годы союзником Ивана III, а казанский – его вассалом.
При Василии III были достигнуты новые успехи на западном направлении. В ходе русско-литовской войны 1507-1508 гг. удалось сохранить сделанные ранее территориальные приращения, что было закреплено заключением «вечного мира». Крупную победу одержали русские войска в 1514 г., взяв после трехмесячной осады Смоленск. Дальнейшему продвижению России на Запад помешало, однако, резкое ухудшение ситуации на юго-восточных рубежах. В 1521 г. крымскому хану Мухаммед-Гирею удалось свергнуть с казанского престола русского ставленника Шах-Али, заменив его своим братом Сагиб-Гиреем. После этого он предпринял набег на русские земли. Татар удалось остановить лишь в 15 км от Москвы, но опасность новых набегов сохранялась. Теперь на южных и восточных рубежах России противостояла коалиция татарских ханств, поддерживаемых Турцией. Поэтому восточное направление внешней политики становится в 20-х гг. приоритетным.
С конца 40-х гг. Россия переходит к решительным действиям против Казани. Походы 1547-48 и 1549-50 гг. окончились неудачей, поэтому следующая кампания была подготовлена более основательно. Плацдармом для наступления стала крепость Свияжск, построенная в 30 верстах от Казани. На осаду города, начавшуюся в августе 1552 г., было брошено 150-тысячное войско и 150 орудий с передвижными башнями. Казань была взята 2 октября после того, как удалось взорвать крепостную стену. В 1556 г. пало Астраханское ханство. После этого и Ногайская орда признала зависимость от России.
Источником серьезной опасности для России оставалось Крымское ханство, для защиты от которого было предпринято строительство Тульской засечной черты. Наряду с этим в 1556-59 гг. совершались рейды вглубь территории Крымского ханства. Но на более решительные действия московское правительство не пошло из-за опасения обострить отношения с Турцией и в связи с активизацией западного направления во внешней политике.
В 1557 г. Ливонский орден и Литва заключили антироссийский союз. Иван IV решился на превентивный удар, использовав в качестве предлога невыплату Орденом дани за владение г.Дерптом (бывшая русская крепость Юрьев). Ливонская война началась в январе 1558 г. и на первом этапе была успешна для России. К 1559 г. была занята почти вся территория Ливонии, осаждены Рига и Ревель, магистр Ордена Фюрстенберг попал в плен. Эти поражения вынудили нового магистра Кетлера искать покровительства у Литвы. По договору 1561 г. Орден был ликвидирован, а Кетлер становился вассалом Сигизмунда II в качестве герцога Курляндского. Одновременно Швеция предъявила претензии на северную часть Ливонии, а Дания – на о. Эзель. Соперничество этих государств отстрочило их столкновение с Россией. Поэтому первоначально единственным ее противником оставалась Литва.
В феврале 1563 г. русские взяли Полоцк, но дальше их стали преследовать неудачи. Сказывалось истощение страны, ведшей войны с 1547 г. Положение осложнилось еще больше после того, как в 1569 г. Польша и Литва образовали единое государство – Речь Посполитую. Правда, внутренние распри, вызванные болезнью и смертью в1572 г. Сигизмунда II, на несколько лет отвлекли Польско-Литовское государство от ведения активных боевых действий. Они возобновились после избрания в 1576 г. королем Стефана Батория. В 1577 г. русские войска попытались взять реванш за прошлые неудачи, но следующий год принес России крупные поражения, а в 1579 г. исход войны был предрешен: Баторий захватывает Полоцк и Великие Луки, а шведы вторгаются в Новгородскую землю. Только героическая оборона Пскова в 1581 г. вынудила Батория пойти на переговоры с Россией. В 1582 г. в Запольском Яме было заключено перемирие, по которому Россия отказывалась от всех приобретений. В 1583 г. было подписано Плюсское перемирие со Швецией, по которому Россия теряла Нарву, Ям, Копорье и Иван-город.
После Ливонской войны Россия надолго отказывается от активной политики на западном направлении, но продолжает продвижение на восток. В 1582 г. казачий атаман Ермак Тимофеевич, служивший богатым солепромышленникам Строгановым, во главе отряда из 600 человек пересек Уральский хребет и захватил Кашлык – ставку сибирского хана Кучума. В 1585 г. Ермак погиб, но продвижение русских в Сибирь не было остановлено. В 1586 г. здесь основывается крепость Тюмень, в 1587г. – Тобольск. В 90-х гг. вся территория Сибирского ханства была включена в состав России. С присоединением Сибири последним осколком Золотой Орды осталось Крымское ханство, но к решению этой проблемы Россия приступила лишь в конце XVII в.