Стресс, глюкокортикоиды и начало депрессии

Главная связь между стрессом и депрессий очевидна и состоит в том, что стресс обычно сопровождается депрессией. Эта связь может развиваться двумя путями. Во-первых, исследования того, что называется «генерирование стресса», среди депрессивных больных показывают, что люди, склонные к депрессии, могут испытывать стрессы даже там, где они вовсе не предполагаются. Это заметно даже в сравнении таких людей с людьми, имеющими другие психические нарушения или соматические заболевания. Большая часть этих стрессов, по всей видимости, возникает как следствие недостатка социальной поддержки. В результате появляется вероятность образования порочного круга. Механизм его таков: если вы интерпретируете неоднозначные социальные взаимодействия вокруг вас как признаки негативного отношения и реагируете соответственно, то вы склонны отдаляться от людей и таким образом утверждаетесь в мысли, что к вам относятся плохо...

Но в основном причинная связь между стрессом и депрессией, которая нас интересует, развивается по другому пути. В частности, люди, которые в жизни подвергаются множеству стрессов, чаще, чем в среднем, бывают подвержены большой депрессии, а люди, впервые впавшие в глубокую депрессию, склонны чаще подвергаться сильному стрессу. Конечно, не все, кто подвергается сильным стрессам, впадают в глубокую депрессию, и в различиях между такими людьми мы разберемся далее в этой главе.

Как я уже говорил, некоторым людям очень не повезло страдать от повторяющихся эпизодов депрессии, которые могут приобрести периодический характер с циклом, длящимся несколько лет. Рассматривая истории болезни таких людей, мы видим, что стрессовые факторы выступают в качестве спусковых механизмов только для первых нескольких депрессий. Другими словами, стоит вам испытать два-три приступа глубокой депрессии, и статистически вы имеете большую вероятность в будущем еще раз впасть в глубокую депрессию, чем любой другой человек. Но где-то в районе четвертой депрессии или около того этот сумасшедший механизм заводится уже сам собой, и волны депрессии накатывают на вас независимо от того, дает ли для этого повод внешний мир. То, с чем связана такая перемена, будет рассмотрено ниже.

Лабораторными исследованиями также выявлена связь между стрессом и симптомами депрессии. Введите в состояние стресса лабораторную крысу, и она утратит способность испытывать удовольствие от жизни. В частности, чтобы вызвать чувство удовольствия в мозге крысы, потребуется более сильный электрический разряд. Порог восприятия удовольствия повышен, так же как и у человека в депрессии.

Очень важно, что то же самое могут сделать глюкокортикоиды. Ключевым пунктом в главе 10 было то, что глюкокортикоиды и стресс могут разрушить память. Частичным доказательством тому послужили люди с синдромом Кушинга (это состояние, при котором определенные виды опухолей провоцируют избыточное количество глюкокортикоидов в крови), а также люди, которым выписывали большие дозы глюкокортикоидов для лечения некоторых заболеваний. Уже давно было известно, что множество больных с синдромом Кушинга и больных, которым выписывали синтетические глюкокортикоиды, впадают в клиническую депрессию независимо от проблем с памятью. Доказать это было довольно сложно. Во-первых, когда человека только начинают лечить синтетическими глюкокортикоидами, он склонен — если это вообще с ним происходит — впадать в эйфорию или даже перевозбуждение примерно за неделю до того, как наступит депрессия. Можно сразу предположить, что мы имеем дело с одной из наших дихотомий между кратковременным и долговременным стрессом: в главе 16 более подробно исследуется, откуда возникает этот переходный период эйфории. Еще одна сложность состоит в необходимости решить вопрос, впадает ли в депрессию человек с синдромом Кушинга или тот, кто принимает высокие дозы синтетических глюкокортикоидов, потому что это состояние вызывают глюкокортикоиды, или это происходит в результате осознания человеком, что он болен депрессией. Вы доказываете, что виноваты именно глюкокортикоиды, поскольку среди людей, которые их принимают, депрессия встречается чаще, чем среди людей, которые страдают той же болезнью и с той же степенью тяжести, но не принимают глюкокортикоиды. На данном этапе механизм научного прогноза этого явления разработан недостаточно. Например, никакой клиницист не может с уверенностью предсказать, какой пациент впадет в депрессию после больших доз глюкокортикоидов, — не говоря уж о том, какая для этого понадобится доза, — и произойдет ли это, когда доза повышается или понижается до этого уровня. Тем не менее при наличии в крови высокого уровня глюкокортикоидов риск депрессии увеличивается.

Что касается предрасположенности человека к депрессии, то существует еще одно важное противоречие между стрессом, глюкокортикоидами и биологическим механизмом этой болезни. Вернемся к вопросу о том, что в депрессии присутствует генетическая составляющая. Означает ли это, что, если у вас есть «ген (или гены) депрессии» — то есть вы подвержены этой болезни,—то вы обязательно будете ею страдать? Конечно, нет, и лучшим доказательством тому служит умозрительное предположение об однояйцевых близнецах. У одного из них депрессия, а второй, у которого такие же гены, имеет 50-процентную вероятность также заболеть — значительно выше, чем в среднем по всему населению. Вот довольно убедительные доказательства того, что гены также играют важную роль в развитии депрессии. Но посмотрим на это под другим углом. Если у вас все до единого гены такие же, как у человека, который болен депрессией, у вас все равно будет 50-процентная вероятность не заболеть этой болезнью.

Гены редко указывают на неизбежность, особенно когда речь идет о людях, о мозге или поведении. Гены указывают на уязвимость, подверженность, склонность. В этом случае гены увеличивают риск депрессии только в определенной обстановке — вы уже догадываетесь—только в стрессовой обстановке. Это уже доказано многими способами, но наиболее впечатляюще — недавним исследованием Авшалома Каспи из Королевского колледжа в Лондоне. Ученые нашли у людей определенный ген, который увеличивает вероятность заболеть депрессией. Конкретнее, это ген, который имеет несколько «аллельных версий» — несколько различных типов, функции которых немного различаются; если у вас будет одна из этих версий, вы оказываетесь под угрозой. Рассказ об этом гене я приберегу на конец главы, потому что это нечто сногсшибательное. Но главное состоит в том, что наличие версии X этого гена Z не гарантирует, что вы заболеете депрессией, а только увеличивает для вас риск. И на самом деле даже если вы будете знать о человеке только то, какую версию гена Z он имеет, это не позволит вам с уверенностью утверждать, что у него депрессия. Версия X увеличивает риск депрессии, только когда у человека уже было несколько приступов глубокой депрессии. Удивительно, но то же самое показали исследования на некоторых видах обезьян, имеющих близкий эквивалент гена Z. Подчеркну—это не ген вызывает депрессию. Депрессия возникает в связи с определенными обстоятельствами. То есть ген делает вас уязвимым в стрессовой ситуации.

Глюкокортикоидные профили после постановки диагноза «депрессия»

Неудивительно, что у людей, больных клинической депрессией, наблюдаются отклонения в содержании глюкокортикоидов. При относительно нечасто встречающемся подтипе депрессии, называемом атипичной депрессией, доминирует психомоторный симптом — выводящее из строя физическое и психологическое истощение. Как и в случае с синдромом хронической усталости, атипичная депрессия характеризуется крайне низким уровнем глюкокортикоидов. Однако гораздо более характерной особенностью депрессии является повышенная реакция на стресс — чрезмерно активная симпатическая нервная система и еще более высокое содержание глюкокортикоидов. Это добавляет красок в общую картину депрессии, когда человек сидит на краю кровати, не имея сил с нее подняться; при этом он насторожен и возбужден и гормональный профиль у него соответствующий — но только сражение происходит внутри него.

Еще около 40 лет назад ученые выяснили, что при депрессии уровень глюкокортикоидов повышается из-за слишком большого количества сигналов стресса, идущих от мозга (в главе 2 мы говорили, что надпочечники, как правило, вырабатывают глюкокортикоиды, только когда к ним через гипофиз поступает соответствующая команда от мозга), а не из-за того, что они сами по себе время от времени вырабатывают их в повышенном количестве. Кроме того, избыточная секреция глюкокортикоидов происходит из-за того, что называют уровнем обратной связи, — другими словами, мозг не так эффективно, как должен был бы, прекращает выработку глюкокортикоидов. Обычно уровень этих гормонов жестко регулируется — мозг чувствует уровень глюкокортикоидов в крови, и, если он становится выше желательного («желательный» уровень колеблется в зависимости от того, вызывают ли стресс происходящие события), мозг прекращает секрецию КРГ. Точно так же, как регулируется уровень воды в бачке для унитаза. У людей, страдающих депрессией, регулирование с помощью обратной связи нарушено — организм не может снизить концентрацию глюкокортикоидов в крови, поскольку мозг не ощущает сигнала обратной связи^[91]. Каковы последствия повышенного уровня глюкокортикоидов до и во время депрессии?

Первый и самый важный вопрос, который надо задавать: насколько повышенный уровень глюкокортикоидов увеличивает вероятность депрессии?

В предыдущем разделе было подробно описано большое недопонимание относительно того, вносят ли в депрессию свой вклад серотонин, норадреналин или дофамин. Дело в том, что гормоны могут менять свойства систем всех трех нейротрансмиттеров — количество синтезируемых нейротрансмиттеров, скорость их распада, количество рецепторов, соответствующих каждому нейротрансмиттеру, качество работы рецепторов и т. д. Кроме того, оказалось, что стресс также вызывает многие из этих изменений. Длительный стресс вымывает дофамин из «центра удовольствия» и норадреналин — из «голубого пятна» мозга, которое приводит организм в состояние готовности. Стресс также меняет все аспекты синтеза, секреции, эффективности и распада серотонина. Неясно, какие из этих эффектов стресса являются самыми важными, просто потому, что непонятно, какой нейротрансмиттер (нейротрансмиттеры) является самым важным. Однако с уверенностью можно сказать, что независимо от того, какие нейрохимические отклонения запускают механизм депрессии, стресс и глюкокортикоиды вызывают такие же отклонения.

Повышенное содержание глюкокортикоидов также влечет за собой и другие последствия. Например, отчасти по этой причине у больных депрессией нередко бывает снижен иммунитет и они более склонны к остеопорозу. Кроме того, длительная глубокая депрессия приблизительно в три-четыре раза увеличивает риск болезни сердца, даже если больной не курит и не употребляет алкоголь; этому также, вероятно, способствует избыток глюкокортикоидов.

Последствий может быть еще больше. Вспомните, как в главе 10 мы обсуждали многие способы, которыми глюкокортикоиды могут нанести вред гиппокампу. В литературе на эту тему, появившейся в 1980-х годах, сразу стало утверждаться, что у людей с большой депрессией могут быть проблемы с гиппокампом. Это предположение подкреплялось тем фактом, что тип памяти, который чаще всего страдает при депрессии, — декларативная память — регулируется гиппокампом. В главе 10 говорилось, что при длительной депрессии происходит атрофия гиппокампа. Атрофия является результатом депрессии (а не предшествует ей), и чем дольше длится депрессия, тем больше атрофия и тем больше проблем с памятью. Хотя еще никто точно не доказал, что атрофия имеет место только у людей с депрессией, имеющих повышенный уровень глюкокортикоидов, она наиболее распространена при подтипах депрессии, для которых типичен избыток глюкокортикоидов. В некоторых исследованиях хроническую депрессию также связывали с уменьшенным объемом лобной коры. Тех из нас, кто смотрит на мир через призму содержания гюкокортикоидов, это утверждение сначала озадачило, но недавно вопрос прояснился. У крысы глюкокортикоиды действуют только в гиппокампе. Оказывается, там наибольшая плотность рецепторов для этих гормонов. А в мозге приматов гиппокамп и лобная кора одинаково и заметно чувствительны к глюкокортикоидам.

Таким образом, имеются довольно-таки веские косвенные доказательства того, что избыток глюкокортикоидов при депрессии может иметь некоторое отношение к уменьшенному объему гиппокампа и лобной коры. В главе 10 рассказывалось о множестве гадостей, которые глюкокортикоиды могут сделать нейронам. Некоторые очень тщательные исследования показали, что при депрессии лобная кора теряет клетки и уменьшается в объеме — неопределенности добавил тот факт, что оказываются потерянными не нейроны, а вспомогательные глиальные клетки. Но что касается гиппокампа, то ситуация неясна; это может быть атрофия нейронов, препятствие для образования новых нейронов или все вышеупомянутое^[92]. Чем бы такая потеря объема ни объяснялась на клеточном уровне, она постоянна, сохраняясь спустя годы и даже десятилетия после того, как клиническая депрессия бывает взята под контроль (как правило, с помощью лекарств).