онтактная система активации прекалликреина

В настоящее время детально расшифрован молекулярный механизм активации плазменного прекалликреина в так называемой "контактной системе активации", которая вызывает сложную серию реакций, запускающих протеолитические системы плазмы крови, ответственные за процессы адаптации и защиты, такие как гемокоагуляция, фибринолиз, комплемент, калликреин - кининовая и ренин - ангиотензиновая. В контактной системе участвует четыре белка: прекалликреин (ПК), факторы XII и XI гемокоагуляции и ВМК. Механизм взаимодействия этих белков изучен в различных условиях: на чужеродной активирующей анионной поверхности, на анионной поверхности поврежденного эндотелия, на коллагене, кристаллах уратов и других биологических структурах. Схематическая модель контактной системы активации протеиназ представлена на рис. 5. На поверхности сорбируются циркулирующие в кровотоке биомолекулярные комплексы ВМК и ПК, ВМК и фактора XI, а также отдельно XII фактор гемокоагуляции [29]. Сорбция ПК и фактора XI осуществляется через ВМК, который связывается с анионной поверхностью катионным участком расположенным в D5 (рис. 3) и является своеобразным якорем для комплексированных с ним зимогенов; XII фактор свертывания имеет центры связывания в N - концевой области молекулы [17, 21, 22, 24, 29, 30]. В результате на активирующей поверхности формируется ансамбль из 4-х белков с взаимной ориентацией молекул и их локальной концентрацией, обеспечивающих высокую скорость процесса активации зимогенов [30, 31]. Изучены количественные характеристики белок - белкового взаимодействия участников контактной активации, и аминокислотные последовательности, обеспечивающие связывание ВМК и ПК (рис. 2 и 3), ВМК и фактора XI (рис. 2). Молекула фактора XI представляет собой зеркальный димер очень сходных по структуре с прекалликреином субъединиц [32]. Из рисунков 2 и 3 видно, что центры связывания находятся в легкой цепи ВМК и тяжелой цепи ПК. Показано, что взаимодействие между этими цепями не зависит от дополнительной белковой структуры молекул ВМК и ПК (или К), т.е. возникает специфическое неэнзиматическое связывание указанных центров этих белков [29, 32-34]. Однако, обе цепи калликреина необходимы для полной активации фактора XII и расщепления ВМК; при гидролизе лишь одной связи в тяжелой цепи калликреина скорости обеих реакций резко снижаются [22, 28, 34, 35].

Рисунок 5.
Контактная система активации прекалликреина, факторов XII и XI свертывания крови. Заштрихованые части представленных в схеме белков соответствуют легким цепям молекул; в активной форме белков эти цепи связаны - S - S - связями с тяжелыми цепями. Темные треугольники отмечают положение активных центров ферментов.

ВМКа - декининированная молекула ВМК, обладающая высокой прокоагулянтной активностью. ВМКи - инактивированная под действием XIа молекула ВМК, теряющая способность связываться с поверхностью.

Многочисленные исследования контактной фазы активации ПК, XII и XI факторов гемокоагуляции позволили расшифровать последовательность событий в этом процессе и постулировать его биологическое значение. Есть основания полагать, что фактор XII (зимоген) при адсорбции на поверхности в присутствии ВМК подвергается активации, связанной со ступенчатыми конформационными изменениями, приводящими к экспонированию активного центра в зимогене и формированию активной формы фактора XIIа [36, 37].

Небольшое количество фактора XIIа активируют плазменный ПК в калликреин и фактор XI в фактор XIа. Калликреин путем расщепления ВМК освобождает брадикинин и образует активный кофактор ВМК(а), при этом возрастает скорость активации зимогенов контактной системы [36, 38]. Калликреин, являясь наиболее эффективным активатором фактора XII, осуществляет протеолитическую активацию последнего в две активные формы: aXIIa и bXIIa. aXIIа состоит из двух цепей, связанных дисульфидной связью, и образуется путем гидролиза одной пептидной связи (арг353 и вал354), в предшественнике без изменения его молекулярной массы [39]. bXIIa формируется в результате гидролиза еще одной пептидной связи (арг334 - асп335), при этом отщепляется легкая цепь фермента, несущая активный центр (с небольшим фрагментом тяжелой цепи) в результате чего из молекулы предшественника в 80 кДa образуется молекула bXIIа с молекулярной массой 30 кДa [40, 41]. bXIIа является наиболее эффективным активатором прекалликреина, а aXIIа - фактора XI [41]. Известно также, что связанные с поверхностью калликреин и факторы XIа и aXIIа менее доступны действию ингибиторов [36, 38], поэтому реципрокный активирующий механизм является решающим в системе контактной активации. Взаимоактивация ПК и фактора XII приводит к ускорению и распространению процесса их активации. Фактор XIa может прерывать каскад контактной системы активации зимогенов путем гидролиза молекулы ВМК в зоне домена, связывающегося с поверхностью [42], при этом ВМК лишается своей кофакторной функции.

Наиболее трудно объяснимым в системе контактной активации является тот факт, что фактор XIIa, фермент первого этапа каскада активации зимогенов, ответственен за активацию собственного активатора. Существует несколько версий для объяснения этого парадокса, которые сводятся главным образом к стремлению понять каким образом инициируется процесс взаимоактивации факторов XII и ПК. Основываясь на наблюдениях [40, 41], можно предположить автоактивацию фактора XII в присутствии анионной поверхности следовыми количествами фактора XIIа всегда присутствующими в крови. Можно также полагать, опираясь на теоретические соображения, что конформационные изменения при связывании с поверхностью нативной молекулы фактора XII приводят к проявлению слабой каталитической активности зимогена, как это известно для трипсиногена [43]. Такие конформационные изменения могут так же увеличивать чувствительность фактора XII к протеолизу калликреином или фактором XIIa [41, 43]. В подтверждение этой теории было продемонстрировано индуцирование активации фактора XII в очищенной системе под действием моноклональных антител, связывающихся с зимогеном в районе тяжелой цепи молекулы [43, 44]. Не исключена возможность активации фактора XII под действием небольших количеств калликреина или других содержащихся в плазме и клетках крови неизвестных протеиназ, активирующих фактор XII или ПК.

Таким образом, увеличение относительной доступности субстратов, связанных с поверхностью в оптимально сориентированном микроокружении, а также оптимальная локальная концентрация всех участников контактной системы обеспечивают высокую скорость активации зимогенов и изменяют баланс между активацией протеиназ и их ингибированием в пользу активации.

В настоящее время контактная система активации (КСА) рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех пяти протеолитических систем плазмы крови: свертывание, фибринолиз, комплемент, а так же калликреин-кининовую и ренин-ангиотензиновую, кооперативное действие которых обеспечивает процессы адаптации и защиты организма.

Существенно пересматривается роль контактной системы в регуляции гемостаза. Если ранее эта система рассматривалась в основном как начальный этап внутреннего пути гемокоагулирующего каскада, то сейчас стало ясно, что это система в большей степени активирует фибринолиз. Калликреин, и в меньшей степени фактор XIIa и фактор XIa, непосредственно активирует плазминоген, хотя и менее эффективно, чем урокиназа [43]. Однако, плазменный калликреин уже охарактеризован как кинетически эффективный активатор проурокиназы in vitro [45]. Недавние исследования показали, что активация проурокиназы может в основном происходить на поверхности тромбоцитов и эндотелиальных клеток [46-48]. Наболее эффективно активация проурокиназ происходит при связывании калликреина через ВМК с рецептором урокиназы [19]. Кроме этого свидетельством того, что контактная система является в основном системой фибринолиза, говорит высокая степень гомологии в структуре фактора XII и тканевых активаторов плазминогенпа [41].

Обширные экспериментальные и клинические исследования показали, что контактная активация каскадных систем плазмы крови необходима для инициирования, усиления и распространения защитных реакций, которые обеспечиваются данными системами и другими системами с ними взаимодействующими. Ферменты контактной системы активируют первый компонент комплемента (С1), фактор VII гемокоагуляции, проренин и плазминоген, а также стимулируют активацию нейтрофилов либо непосредственно, либо через освобождение брадикинина. Известно, что кинины играют главную роль в развитии воспаления, вызывая все основные признаки и симптомы воспаления при введении кининов в кровь или кожу человека [49]. Особено важно свойство кининов освобождать цитокины такие как интерлейкин - 1, фактор некроза опухоли и многие другие вторично генерируемые медиаторы, из которых, NО, простагландины и лейкотриены, образуются наиболее часто в результате активации фосфолипазы А2 кининами [24].

Таким образом, одной из важнейших функций контактной системы является образование калликреина, полифункциональной протеиназы, контролирующей множество различных биологических процессов. В частности молекулярные превращения в контактной системе оказывают влияние на ряд важнейших биохимических систем в плазме, клетках крови и эндотелии и могут играть решающую роль в воспалении [24].

В последние годы выдвинута новая концепция активации ККС на поверхности эндотелиальных клеток [88, 89]. В результате изучения комплекса компонентов ВМК-ПК с белками мембраны эндотелиальных клеток было показано, что в отличие от искусственной поверхности, активация ПК не зависит от присутствия фактора XII или его активных форм. Изучение ингибиторного спектра и субстратной специфичности, связанной с поверхностью эндотелия протеиназы, присутствие которой необходимо для активации ПК, позволило заключить, что эта протеиназа является Zn2+-зависимой цистеиновой потеиназой. Активация фактора XII происходит вторично после активации ПК. Модель, демонстрирующая основные события активации ККС на эндотелиальной клетке, представлена на рис. 6. Благоприятные условия активации ККС создаются при образовании полибелкового ансамбля на поверхности эндотелиальной клетки, в состав которого входят кроме ВМК и ПК, рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (UPAR), рецептор q-субъединицы первого компонента комплемента (gC1qR), фактор XII и цитокератин 1. В этом комплексе ПК активируется под действием мембранно-связанной цистеиновой протеиназы (МР) с образованием К, который в свою очередь активирует фактор XII. Калликреин расщепляет ВМК с образованием брадикинина (БК) и комплекс декининированного ВМК с К "снимается" с поверхности эндотелиоцитов. Данная новая гипотеза активации ККС позволяет предположить, что ККС участвует в регуляции биологических функций сосудистой стенки.

Рисунок 6. Модель активации ККС на эндотелиальной клетке (по [88]). Объяснения в тексте.

Кроме кининогеназной функции установлена центральная роль калликреина в регуляции активности других протеолитических систем плазмы крови. Как уже было отмечено, калликреин плазмы крови активирует фактор XII гемокоагуляции, плазминоген, проурокиназу, первый компонент классического пути и фактор В альтернативного пути активации комплемента, проренин [35, 44]. Известно также, что калликреин стимулирует активацию ПЯЛ, освобождение гранулоцитарной эластазы и активацию латентной коллагеназы [50] и осуществляет фрагментирование апобелков липопротеинов низкой плотности, которые при этом теряют способность связываться с соответствующими рецепторами, что усиливает атерогеность этих липопротеинов [51].

Все эти свойства плазменного калликреина обеспечивают участие фермента в развитии важнейших процессов защиты, таких как гемокоагуляция, фибринолиз, лизис клеток, регуляции артериального давления и др. При определенных условиях эти же свойства калликреина определяют развитие многих патологических процессов.

Так, многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об участии калликреинов в развитии острого и хронического воспаления, шока различной этиологии, диабета, аллергии, тромбо-геморрагических нарушений, в том числе дессиминированного внутрисосудистого свертывания крови, онкологических заболеваний и других патологических состояний организма [24, 26, 36, 37, 49, 51].

Патогенетические функции калликреина плазмы крови наиболее ярко проявляются при недостаточности его ингибиторов. В плазме крови активность калликреина контролирует главным образом инактиватор первого компонента комплемента (ИС1), a2 - макроглобулин и в меньшей степени антитромбин III и инактиватор протеина С [52, 53].

Просматриваются сложные неоднозначные взаимодействия компонентов контактной фазы с протеиназами клеток крови при развитии воспаления. В частности в наших исследованиях, выполненных на кафедре биохимии РМАПО, было показано, что в зависимости от стадии активации ПЯЛ эти клетки могут активировать или инактивировать ферменты контактной системы [54, 55]. Используя очищенные препараты факторов XII, XIIа, прекалликреина, калликреина, выделенных из плазмы крови, удалось установить, что на начальной стадии активирования ПЯЛ могут освобождать сериновую протеиназу, которая после активации калликреином оказывает дозозависимое активирующее действие на фактор XII. Дегрануляция этих клеток сопровождается освобождением из азурофильных гранул лизосомных протеиназ, в том числе эластазы и катепсина G, очищенные препараты которых инактивируют препараты калликреина, фактора XIIа и их зимогенов [55]. Инактивирующим эффектом на зимогены обладает также химаза из тучных клеток [54, 55]. В обобщенном виде наши данные отражающие возможные механизмы взаимодействия ключевых протеиназ контактной системы и протеиназ ПЯЛ приведены на рис. 7.

Выдвинутая нами гипотеза о характере указанного взаимодействия подтверждается клиническими наблюдениями [55-58, 90], свидетельствующими об увеличении активации прекалликреина в прямой зависимости от тяжести воспалительного процесса, а затем резком снижении активности калликреина и уровня его предшественника, при неуклонном возрастании активности эластазы в терминальной стадии патологического процесса с неблагоприятным исходом [51-57].

Рисунок 7.
Взаимодействие ключевых протеиназ протеолитических систем плазмы крови и некоторых протеиназ гранулоцитов и тучных клеток. Стрелки обозначают активацию и превращение, прерывистые линии - инактивацию.

каневые калликреины

Тканевые калликреины широко распространены в организме млекопитающих и встречаются главным образом в тканях с экзокринной функцией и их секретах, а также в эндотелии, миокардиоцитах, в центральной нервной системе и периферических нервах. В последние годы появилось множество работ, обобщающих многочисленные исследования по структурным функциям и молекулярной биологии различных тканевых калликреинов [23, 59, 60]. Несмотря на отличия по субстратной специфичности, гидролитическому потенциалу, тканевой локализации, гормональной и ионной регуляции различные калликреины имеют много гомологичных структурных элементов.

На рис. 8 представлена обобщенная модель пространственной структуры тканевых калликреинов на основе сравнительного анализа структуры 10 различных тканевых калликреинов. Нумерация аминокислотных остатков соответствует химотрипсину с классической триадой (гис-57, асп-102, сер-195). По данным рентгеноструктурного анализа и кругового дихроизма наиболее консервативные участки располагаются на внутренних участках молекул, особенно в области субстрат-связывающего кармана. Заметные отличия от трипсина и химотрипсина найдены в петле, окружающей щель активного центра, что и определяет более ограниченную субстратную специфичность тканевых калликреинов в отличие от трипсина. Наиболее вариабельные участки расположены в наружной части молекул, что обусловливает их различную субстратную специфичность. В области 95-97 аминокислотных остатков калликреины имеют вставку из 10 аминокислот, так называемую "калликреиновую петлю", которой нет в других сериновых протеиназах.

Рисунок 8.
Модель структуры тканевых калликреин-подобных ферментов (по [23] с изменениями). Интенсивность штриховки отражает степень идентичности (0-100%) различных участков молекул ферментов.

Молекулы всех калликреинов имеют домены, представляющие собой факторы роста. Поэтому сейчас особое внимание уделяется участию тканевых калликреинов в регуляции пролиферации клеток и развитии опухолевых процессов [59]. Высказывается мнение, что ферменты семейства калликреинов участвуют в процессировании большого числа регуляторных пептидов [23].

Изучена структура генов многих калликреин-подобных ферментов. Все они имеют 5 экзонов и в значительной степени структурно гомологичны. Структурно-функциональные особенности различных тканевых калликреинов и их генов интенсивно исследуются. Уже клонировано более 100 генов грызунов и около 30 генов человека, кодирующих синтез калликреинов. Получены моноклональные антитела к различным калликреинам, синтезированы гены с различными мутациями, а также гены - химеры [59, 61, 62].

Семейство генов тканевых калликреинов человека содержит два тесно связанных и в значительной степени гомологичных подсемейства, кодирующие тканевые калликреины и специфический простатический антиген [60].

Много исследований посвящено изучению роли тканевых протеиназ в организме, однако специфические функции отдельных представителей этого семейства протеиназ недостаточно выяснены. Как уже было указано, благодаря процессированию кининов и других регуляторных пептидов, тканевые калликреины вовлечены в поддержание системного кровяного давления [62], развитие гипертонии [63], репродуктивные функции [64], воспалительные реакции [24] и многие другие процессы адаптации и защиты.

Показано локальное образование тканевого калликреина в сосудистой стенке, найдена мРHK этого фермента, что подтверждает его важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза [64, 65]. Тканевые калликреины взаимодействуют с другими протеиназами клеток. Так, образование брадикинина при воспалении сопровождается освобождением лейкоцитарных протеиназ, в том числе коллагеназ и желатиназы, предшественники которых быстро активируются тканевыми калликреинами и катепсином G [66, 67].

Освободившиеся матричные протеиназы гидролизируют множество структурных и других белков. Под действием этих протеиназ инактивируются некоторые плазменные ингибиторы протеиназ, ряд регуляторных пептидов (ангиотензин I, вещество Р, брадикинин), что приводит к нарушению баланса между процессами вазоконстрикции и вазодилятации [66].

В отличие от плазменных калликреинов механизм активации предшественников тканевых калликреинов практически не изучен, а для почечных и слюнных калликреинов предшественники вообще не известны. Регуляция активности тканевых калликреинов осуществляется под действием эндогенных тканевых и плазменных серпинов, среди которых наиболее известны a1-протеиназный ингибитор и инактиватор протеина С [24, 67].

Значимыми достижениями последних лет в изучении тканевых калликреинов является прямое введение гена человеческого тканевого калликреина спонтанно - гипертензивным крысам [67-69] и открытие главного ингибитора тканевого калликреина - каллистатина [70, 71].

Интенсивные исследования в области генетики и молекулярной биологии тканевой ККС позволили создать модельные системы для изучения генетических основ гипертонии и роли ККС в регуляции артериального давления. В частности создана уникальная модель, обеспечивающая высокий уровень тканевого калликреина в кровотоке. Для этого ген тканевого калликреина человека был помещен под контроль усилителя промотора альбуминового гена мыши, трансген конструирован в плазмиде и затем введен в печень гипертензивных крыс [69]. Показано, что введение этого гена приводит к секретированию калликреина в кровь трансгенных мышей и соответственно к снижению артериального давления. Разрабатывается система генной терапии гипертонии у человека, над которой работают более 200 исследователей из 14 стран [1]. Для решения этой проблемы проводятся исследования кодирующих ДНК и клонирование генов тканевых калликреинов, каллистатинов, кининогенов и В1 и В2 рецепторов брадикинина. Эти исследования позволили так же существенно продвинуться в понимании роли ККС.

3. РЕЦЕПТОРЫ БРАДИКИНИНА И ИХ ФУНКЦИИ

Прогресс в изучении функций ККС даже после детального исследования структуры и роли основных компонентов этой системы был существенно затруднен из-за нестабильности кининов in vivo, черезвычайной подвижности всей системы и множественных взаимодействий с другими системами регуляции. Вовлечение брадикинина в патологические процессы оценивалось лишь по изменению уровней содержания и активности отдельных компонентов ККС, а об участии брадикинина в физиологических процессах в норме в лучшем случае только догадывались.

Серьезный прорыв, изменивший это положение, произошел в начале 80 - х годов, когда стало известно об антагонистах брадикинина [72, 73]. Доступность селективных конкурентных и обратимых антагонистов брадикинина позволила понять, что ККС участвует в регуляции таких важнейших физиологических систем, как адаптация, защита, рост и размножение клеток, регуляция артериального давления, функция почек и многие другие. В результате свойства брадикинина, а именно способность расширять просвет периферических и коронарных сосудов, снижать АД, повышать проницаемость капилляров, сокращать гладкую мускулатуру бронхов и других органов, стимулировать диапедез лейкоцитов и вызывать болевой эффект были в значительной степни объяснены на молекулярном и клеточном уровне и существенно дополнены другими эффектами брадикинина. Было показано, что брадикинин освобождает гистамин из тучных клеток, стимулирует синтез и освобождение простагландинов и фактора некроза опухолей в различных тканях, освобождение ряда интерлейкинов, способствует процессам репарации и обладают инсулиноподобным действием, стимулируя захват глюкозы периферическими тканями, модулирует передачу нервных импульсов в ЦНС и периферической нервной системе, изменяет состояние гематоэнцефалического барьера [73-80].

Благодаря этим свойствам, брадикинин участвует в периферической регуляции кровяного давления и широком спектре физиологических и патофизиологических эффектов, и особенно в развитии воспаления [24].

Многообразное биологическое действие брадикинин осуществляет при взаимодействии, по крайней мере, с двумя различными специфическими рецепторами, названными В1 и В2 [73-77]. Основные биологические функции брадикинина и локализация его рецепторов в организме представлены в таблице. Из таблицы видно, что большинство эффектов брадикинин осуществляет через В2 рецепторы, которые экспрессируются в различных тканях и при связывании с брадикинином участвуют в развитии боли и воспаления, особенно в дыхательных путях и при кардиоваскулярной ишемии [77-79]. Взаимодействие брадикинина с В1 рецепторами вызывает гиперальгезию, связанную с хроническим воспалением. Активация В2 и В1 рецепторов приводит к мобилизации внутриклеточного Са2+ с последующим активированием протеинкиназы С, запускающей каскад передачи сигнала внутри клетки через вторичные мессенджеры, такие как оксид азота (NO), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), простагландины (ПГ2). Образование этих мессенджеров в эндотелиальных клетках и поступление их в гладкомышечные клетки обеспечивает процесс сосудистой релаксации [72-78].

Таблица. Биологические эффекты кининов и их рецепторы

Действия кининов	Ткани/Клетки	Рецепторы
вазодилятация	артериолы	В2, В1
проницаемость капилляров	капилляры	В2
веноконстрикция	вены	В2, В1
освобождение простагландинов	различные типы клеток	В2, В1
боль	сенсорные нервы	В2
миграция клеток	полиморфноядерные · лейкоциты · лимфоциты	· В2 · В2
репарация тканей	фибробласты	В2, В1
бронхоконстрикция	бронхиолы	В2, В1

Антагонисты брадикинина, эффективно взаимодействующие с рецепторами В1 и В2, уже используются в терапии ренитов, бронхитов, астмы, септического шока, травмы головы, онкологических заболеваний [72, 75, 77, 78, 91].

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 сек., еще быстрее он разрушается в малом круге кровообращения [80]. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных ферментов - кининаз, осуществляющих физиологический контроль уровня кининов. Многочисленная группа кининаз представлена металлоферментами, гидролизирующими отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводящими его в неактивные продукты; расщепление любой из 8 имеющихся пептидных связей приводит к полной или частичной инактивации брадикинина [73, 80]. Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют два фермента - кининаза I [аргинин-карбоксипептидаза, карбоксипептидаза N (КФ 3.4.12.7)], локализованная в плазме крови, и кининаза II [карбоксикатепсин, ангиотензин - I - превращающий фермент (АПФ) (КФ 3.4.15.1)] - мембрано-связанный фермент, локализованный в эндотелии сосудов, главным образом легких, а также в тканях почек и в меньшем количестве в тканях других органов. АПФ является бифункциональным ферментом, отщепляя С - концевой дипептид он переводит ангиотензин - I в ангиотензин - II, сильный прессорный пептид и разрушает гипотензивный пептид - брадикинин. Снижение артериального давления широко распространенными ингибиторами АПФ обусловлено не только блокированием образования ангиотензина II, но и повышением уровня брадикинина [81].

В последние годы выделен ряд новых кининаз. Среди них сериновая карбоксипептидаза Y, отщепляющаяся последовательно с С - конца молекулы брадикинина - аргинин9, фенилаланин8 и пролин7; тиоловая эндопептидаза Н, гидролизирующая связи между пролином3 и глицином4, а также между пролином7 и фенилаланином8 [84-87].

Достижения в лечении гипертонии и миокардиальной ишемии введением ингибиторов АПФ (кининазы II) открыли важное направление новой терапии таких распространенных заболеваний как астма, травма головы, диабет и другие. Так, например, блокирование бифункционального действия АПФ его ингибиторами у больных инсулин независимым диабетом не только снижает артериальное давление у этих пациентов, но и повышает захват глюкозы периферическими тканями, благодаря инсулиноподобному действию брадикинина [81, 82].

Хорошо известно, что такие процессы, как гемостаз, водно-солевой обмен, многие функции желудочно-кишечного тракта и репродуцирующей системы могут повреждаться, являясь мишенями воспаления и боли, при этом центральным событием является активация ККС и образование брадикинина. Более того, даже микробиогенный патогенез с такими различными клиническими проявлениями как перитонит и диссеминированный грамм отрицательный бактериальный сепсис так же характеризуются активацией ККС [83-87].

Все эти сведения говорят о том, что изучение роли ККС уже сейчас является важнейшей областью современной клинической медицины.

Есть основания полагать, что интерес ККС будет возрастать, поскольку четко просматриваются перспективы реализации в практической медицине знаний, полученных при изучении стурктурно - функциональных взаимоот-ношений и белок-белковых взаимодействий отдельных компонентов системы, регуляции их активности и ККС в целом, генетики и молекулярной биологии ККС. Уже определены пути коррекции тяжелых патологических состояний связанных с нарушением регуляции активности ККС. В частности реальны возможности использования генотерапии в лечении тяжелой гипертонии, и возрастающего использования природных и синтетических ингибиторов калликреинов и кининаз, а так же антагонистов и агонистов брадикинина в терапии многих заболеваний.