Клинические проявления амилоидоза

Этиология и патогенез

В настоящее время амилоидоз рассматривают как полиэтиологический процесс, учитывая многочисленность молекулярных механизмов амилоидогенеза. Чаще всего основным фактором амилоидогенеза является образование в большом количестве нестабильных белков-предшественников, образующих агрегаты с образованием амилоидной фибриллы. При этом основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре белков-предшественников, закрепленными в генетическом коде, или приобретенными в течение жизни. Для реализации амилоидогенного потенциала белка-предшественника необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.

Так, у человека и животных при воспалительных процессах, опухолях количество SAA повышается во много раз. Развитие амилоидоза только у части больных объясняют циркуляцией у них в крови амилоидогенных изоформ SAA.

При формировании в костном мозге патологического клона плазматических клеток в крови и, нередко, в моче в большом количестве могут выявляться аномальные моноклональные амилоидогенные иммуноглобулины, что может приводить к другому варианту амилоидоза.

Клинические проявления амилоидоза

Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет, соответственно). При этом 80% больных обращается к врачу в период возникновения протеинурии и нефротического синдрома, развившихся после длительного течения хронического воспалительного заболевания – ревматоидного артрита, остеомиелита, периодической болезни и др. Основной жалобой таких больных являются отеки различной выраженности и симптомы предрасполагающего к амилоидозу заболевания.

Наиболее тяжелая и разнообразная клиническая картина отмечается у больных AL-амилоидозом, для которого характерно генерализованное поражение. Ведущими жалобами у таких больных являются одышка, явления ортостатизма, синкопальные состояния, обусловленные сочетанием амилоидоза сердца и ортостатической гипотензии, одновременно обычно у больных наблюдают отеки, обусловленные нефротическим синдромом и, в меньшей степени, недостаточностью кровообращения. Характерна выраженная потеря массы тела (9-18кг) вследствие нарушения трофики мышц у больных с периферической амилоидной полинейропатией. Другой причиной снижения массы тела является моторная диарея вследствие амилоидного поражения нервных сплетений кишечника или истинного синдрома нарушенного всасывания. При осмотре больных обычно выявляют увеличение печени и/или селезенки. Печень плотная, безболезненная, с ровным краем, нередко гигантская.

Поражение почек – ведущий клинический признак АА и AL амилоидоза. При АА типе амилоидоза почки бывают вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе нефропатию выявляют у 80-90%. Поражение почек наблюдают и у больных многими формами семейного амилоидоза (AFib, ALys, AGel и др.).

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированной протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. Иногда возможно развитие ХПН без предшествующего нефротического синдрома. При AL типе амилоидоза стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчетливо.

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии, а также артериальной гипертензии, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных АА типом амилоидоза и ещё реже при AL типе амилоидоза. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании ХПН.

Механизмы прогрессирования амилоидной нефропатии до настоящего времени полностью не изучены. Известно, что функция почек при амилоидозе коррелирует с выраженностью тубуло-интерстициального повреждения, ведущего к развитию интерстициального фиброза (выявлена зависимость между относительной площадью интерстиция, отражающей степень фиброза, и концентрацией креатинина в крови, а также обратная связь между площадью интерстиция и величиной клубочковой фильтрации). Выраженность фиброза почечного интерстиция, в свою очередь, коррелирует с величиной протеинурии и в большей степени зависит от количества амилоида в клубочках, чем в интерстиции. Эти данные позволяют предположить общность некоторых механизмов прогрессирования амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита. Определённый вклад в прогрессирование почечной недостаточности у больных амилоидозом вносит и артериальная гипертензия, усугубляющая имеющееся повреждение клубочков из-за развития ишемических изменений.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных AL типом амилоидоза и у части пациентов с АTTR типом амилоидоза, для АА типа амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная кардиопатия.

Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов, наряду с аритмиями, бывает причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит её рефрактерность к терапии.

Нарушения ритма и проводимости при AL типе амилоидоза многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла.

Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока.

Основным признаком амилоидоза сердца на ЭКГ бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Часто выявляют инфарктоподобный тип ЭКГ.

Наиболее адекватным методом выявления признаков амилоидной кардиомиопатии считают ЭхоКГ, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, утолщение клапанов с регургитацией крови, выпот в полости перикарда, признаки диастолической дисфункции миокарда (наиболее характерен рестриктивный тип нарушения диастолической функции – Е/А более 2).

Серьёзным патологическим признаком при AL типе амилоидоза служит ортостатическая артериальная гипотензия, которую наблюдают у 11% больных в момент установления диагноза. Обычно этот симптом связан с дисфункцией вегетативной нервной системы (амилоидоз нервных сплетений сосудов) и в тяжёлых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотензия бывает также у больных АА типом амилоидоза.

Поражение дыхательной системы чаще отмечают при AL-типе, особенно при локальном трахеобронхиальном варианте AL-амилоидоза. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой. При AL-типе амилоидоза одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В лёгких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты, иногда опухолевидные в лёгких. Рентгенологическая картина неспецифична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко.

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев, причём у больных AL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна.

У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. Поражение желудка и кишечника может проявляться изъязвлениями и перфорацией их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической обструкцией желудка или механической кишечной непроходимостью из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит.

Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжелая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжёлой диареи при этом, наряду с инфильтрацией кишечной стенки амилоидом, в том числе, и ворсин, у больных AL-типом амилоидоза служит дисфункция вегетативных нервных сплетений кишечника. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4-5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление амилоидоза.

Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3-4-х кратное повышение γ-глютамилпептидазы и щелочной фосфатазы. Тяжелое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развернутыми признаками тяжелого холестаза отмечается значительно реже (у 15-25% больных) и более характерно для AL амилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени чаще остается сохранной. Редким признаком амилоидоза печени является внутрипеченочная портальная гипертензия, которая может сочетаться с выраженной желтухой, холестазом печеночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печеночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения.

Увеличение селезенки, обусловленное амилоидным поражением, возникает у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени. Спленомегалия может сопровождаться функциональным гипоспленизмом, что приводит к тромбоцитозу, редким проявлением амилоидоза селезенки бывает ее спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической нейропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных AL типом амилоидоза и у пациентов с семейной амилоидной нейропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). Клиническая картина нейропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже вибрационной и позиционной чувствительности, присоединяются двигательные нарушения. Трофические расстройства проявляются снижением массы тела. Ранними симптомами нейропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних.

Дисфункции вегетативной нервной системы часто манифестируют ортостатической артериальной гипотензией (см.выше), иногда с обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией у мужчин.

У 20% больных AL типом амилоидоза выявляют синдром запястного канала, обусловленного сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающемся в связках запястья. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I-III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных AL-амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, включая параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении (кашель, натуживание). Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при AL-типе амилоидоза служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата редко (в 5-10% случаев) возникает у больных AL типом амилоидоза (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при AL-амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией (гипертрофированный мышечный рельеф при значительном снижении мышечной силы) или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями.

Макроглоссия - патогномоничный симптом AL типа амилоидоза, отмечаемый примерно у 20% пациентов, обусловлена выраженной инфильтрацией мышц амилоидом. В тяжёлых случаях макроглоссия затрудняет не только приём пищи и речь (язык может не умещаться в ротовой полости, больные часто поперхиваются, речь становится нечленораздельной), но и приводит к обструкции дыхательных путей. При АА амилоидозе она не развивается.

Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (при AL-типе амилоидоза), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА типе амилоидоза), экзокринных желез, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким, описанным при AL и АTTR типах проявлением амилоидоза бывает поражение глаз.

Клиническая картина других типов амилоидоза варьирует в зависимости от основной локализации и распространенности амилоидных депозитов, которые иногда могут быть значительными и напоминать проявления AL-амилоидоза.

 

В настоящее время амилоидоз принято клинически разделять на системные и локальные формы.

Лечение

По современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение (или, если возможно, удаление) количества белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, с увеличением продолжительности жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным амилоидным Р компонентом, меченным J¹³¹. Кроме основных антиамилоидных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отёчного синдрома, коррекцию артериальной гипертензии и гипотензии.

Лечение амилоидоза. Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA, что достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путем (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулеза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими ЛС – метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, назначаемая на длительный срок (более 12 мес), способствует более редкому развитию амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии - снижение протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизация функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие ХПН или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения цитостатиками свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови. Средством выбора для лечения АА амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приёме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных и затормозить у них развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно, пожизненный приём колхицина в дозе 1,8-2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу ЛС уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя при снижении концентрации креатинина в крови возможно вновь повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят данное ЛС. При развитии диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене ЛС, т.к. она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов. Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка ­предшественника SAA, блокировать образование амилоидускоряющего фактора и тормозить образование фибрилл амилоида. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то результаты его применения у больных вторичным амилоидозом не однозначны. Кроме колхицина, при АА типе амилоидозе применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Необходимо его использование в высоких дозах (не менее 10 г/сут), что ограничено из-за крайне неприятного запаха, исходящего при его приёме. Современным препаратом, направленным на резорбцию амилоида является фибриллекс, его применение оправдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или к лечению колхицином.

 

Хроническая почечная недостаточность -симптомокомплекс, вызванный необратимой гибелью нефронов вследствие первичного или вторичного хронического заболевания почек. Склерозирование половины от 2 млн имеющихся в норме нефронов не вызывает нарушений гомеостаза. Лишь при снижении числа функционирующих нефронов до 30% нормы обнаруживают начальные признаки хронической почечной недостаточности (ХПН).

Частота ХПН колеблется в различных странах в пределах 100- 600 на 1 млн взрослого населения. При этом ежегодно появляется 50-100 новых случаев уремии. Отмечается различная частота ХПН у разных возрастных групп: от 4-10 случаев на 1 млн у детей до 1-3 случая на 10 000 у взрослых, особенно у лиц старше 70 лет. Это связано с тем, что с возрастом существенно изменяется структура причин ХПН, появляются новые этиологические факторы. Если у детей к ХПН приводят преимущественно наследственные и врожденные нефропатии: синдром Альпорта, цистиноз, рефлюкс-нефропатия, то у взрослых — приобретенные первичные и вторичные нефропатии. У пожилых причиной ХПН служат обменные и сосудистые заболевания (сахарный диабет, подагра, гипертоническая болезнь, атеросклероз), урологические и онкологические заболевания, лекарства (полипрагмазия).