I. Стерильные растворы и требования к ним

Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеках (утв. Минздравмедпромом РФ 24 августа 1994 г.)

 

Введение

Настоящие Методические указания (далее МУ) являются переработанным и дополненным вариантом и вводятся взамен "методических указаний по изготовлению стерильных растворов в аптеках", утвержденных ВО"Союзфармация" 9.01.91 г.

В МУ обобщены имеющиеся на сегодня международные требования, приказы МЗ, Фармакопейные статьи, официальные документы, наyчно-техническая литература и результаты научных исследований, которые позволяют наиболее полно отразить современные требования к организации технологического процесса, персоналу, осуществляющему этот процесс, и качеству стерильной продукции.

При разработке структуры МУ использован системный подход, т. е. учтены факторы, влияющие на систему при подготовке и проведении технологического процесса в условиях учреждений, занимающихся изготовлением стерильных растворов. Сформулировано понятие "стерильные растворы" и требования к отдельным из них, представлены сведения о применяемых в настоящее время методах стерилизации и даны рекомендации о приемлемых в условиях аптек; подробно освещен метод микрофильтрации стерильных растворов, который является одним из важнейших факторов, позволяющих значительно повысить качество стерильных растворов в аптеках.

С учетом современных подходов дано устройство асептического блока и обобщены сведения о правилах подготовки и работы в асептическом блоке.

В МУ включены сроки годности, режимы стерилизации и особенности технологии на ряд индивидуальных прописей стерильных растворов, а также Методические указания по малообъемному микрофильтрованию растворов в аптеках, разработанные за последние 2 года.

 

Термины и определения*

 

Лекарственное средство - вещество или смесь веществ, предназначенные дляприменения с целью лечения, профилактики и диагностики заболеваний.

Лекарственная форма - лекарственное средство, готовое к отпуску индивидуальному потребителю, в удобной для применения форме.

Готовое лекарственное средство - лекарственное средство, прошедшее все стадии производственного процесса, включая упаковку.

Готовый продукт - см. Готовое лекарственное средство.

Вспомогательные материалы - вещества и материалы, используемые в процессе производства готового продукта, но не предназначенные для отдельного использования с целью лечения, профилактики и диагностики заболеваний.

Сырье - исходные материалы, используемые для получения готового продукта.

Асептика комплекс мероприятий, направленных на предотвращение микробного загрязнения ЛС на всех стадиях технологического процесса.

Производственные помещения - помещения, в которых осуществляются процессы, связанные с производствомЛС.

Асептический блок - производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию микроорганизмов, предназначенные для изготовления ЛС в асептических условиях.

Ламинарный поток - движения параллельных потоков воздуха с заданной скоростью внутри ограниченного пространства.

Шлюз - устройство, предназначенное для предотвращения проникновения механических частиц и микроорганизмов в помещения при входе персонала и внесении полyпродуктов и вспомогательных материалов, представляющее собой замкнутое пространство мeждy помещениями различной чистоты, отделенное от них дверьми.

Брак (забракованная продукция) - продукция, не соответствующая установленному стандарту.

Качество - совокупность признаков, определяющих свойства продукции и ее соответствие НТД.

Серия - определенное количество продукции,изготовленное в условиях, которые считаются постоянными. Основным требованием к серии является ее однородность.

Срок годности - дата, определяемая изготовителем с учетом стабильности лекарственных средств и устанавливающая предельный срок ее использования. Эта дата с указанием при необходимости условий хранения должна быть указана на этикетке.

* - Использована терминология «Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP) М., 1991 г.

 

I. Стерильные растворы и требования к ним

 

1. Общие положения

1.1. К стерильным растворам аптечного изготовления относятся растворы для инъекций (объемом до 100 мл) и инфузий (объемом 100 мл и выше), глазные капли, офтальмологические растворы для орошений, отдельные растворы для наружного применения, растворы внутреннего и наружного применения для новорожденных детей.

1.2. Стерильные растворы изготавливают в асептических условиях.

Понятие "асептика" в условиях аптек включает в себя комплекс мероприятий, направленных на предотвращение микробного загрязнения стерильных растворов на всех этапах технологического процесса.

1.3. В зависимости от природы лекарственных веществ, входящих в их состав, и технологического процесса изготовления стерильные растворы делят на две группы:

- растворы, которые стерилизуют в конечной упаковке;

- растворы, изготовляемые в асептических условиях, приготовленные на стерильном растворителе без последующей термической стерилизации.

В связи с возможностью микробной загрязненности в процессе изготовления особое внимание обращается на строгое соблюдение условий асептики. Процесс асептического изготовления оптимально осуществлять с использованием ламинарного потока стерильного воздуха и стерилизующего микрофильтрования.

1.4.Растворы для инъекций и инфузий изготавливают на воде для инъекций. При изготовлении этих растворов без последующей стерилизации используют предварительно простерилизованную воду для инъекций.

1.5. Глазные капли, офтальмологические растворы для орошений, растворы внутреннего и наружного применения для новорожденных детей и отдельные растворы для наружного применения изготавливают на воде очищенной. При изготовлении этих растворов без последующей термической стерилизации используют предварительно простерилизованную воду очищенную.

1.6. Растворы для инъекций и инфузий, глазные капли и офтальмологические растворы должны быть стерильны, не содержать видимых механических включений, а растворы для инъекций и инфузий - апирогенны. Как правило, они должны быть изотоничны, а в отдельных случаях изогидричны и изоионичны. Растворы этой группы должны быть прозрачны при сравнении с используемым растворителем: при необходимости их окраску определяют путем сравнения с эталонами цветности в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи СССР.

При ихизготовлении могут быть использованы вспомогательные вещества -стабилизаторы, консерванты, пролонгаторы, изотонирующие добавки, разрешенные к применению в медицинской практике и совместимые с лекарственными веществами.

1.7. Растворы внутреннего и наружного применения дляноворожденных детей должны, быть стерильны. Не допускается изготовление растворов для внутреннего применения из таблеток или драже, добавление стабилизаторов, консервантов и других вспомогательных веществ.

1.8, Требования по составу, специфике технологии изготовления, контролю качества и срокам годности отдельных стерильных растворов аптечного изготовления изложены в Методических указаниях на индивидуальные растворы (Приложение № 1).

 

2. Исходные компоненты и требования к ним

2.1. Требования к воде

2.1.1. Для изготовления не инъекционных стерильных растворов используют воду очищенную, которая может быть получена дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом или другим способом.

Вода очищенная по физическо-химическим показателям должна соответствовать требованиям ФС 42-2619-89. Особое внимание при производстве стерильных растворов уделяется микробной чистоте воды очищенной которая должна соответствовать требованиям на питьевую воду и содержать не более 100 микроорганизмов в 1 мл. при отсутствии бактерий cем. Enterobacteriaceae, Stарhylococcus aures, Pseudоmоnаs aeruginosa.

2.1.2. Для изготовления растворов для инъекций и и инфузий используют воду для инъекций (ФС 42-2620-89), которая должна выдерживать испытания на воду очищенную, а также должна быть апирогенна, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

2.2. Получение и хpaнение воды.

2.2.1. Получение и хранение воды очищенной производится в специально оборудованном дляэтих целей помещении. Запрещается выполнять в этом помещении работы, не связанные с производством воды, за исключением аптек V - VПI групп, где допускается совместное расположение помещения для получения воды и стерилизационной. Воду для инъекций получают в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается вьполнять какие-либо работы, не связанные с перегонкой воды.

2.2.2. Получение воды очищенной и воды для инъекций производят с помощью аквадистилляторов и других аппаратов согласно прилагаемым к ним инструкциям. При получении воды с помощью аквадистиллятора ежедневно перед началом работы необходимо в течение 10 - 15 минут пропускать через аквадистиллятор пар, не включая холодильника. Первые порции воды, полученные в течение 15 -20 минут, сливают и только после этого начинают сбор воды.

2.2.3. Воду очищенную и воду дляинъекций собирают в чистые простерилизованные или обработанные паром сборники промышленного производства или стеклянные баллоны. Сборники должны иметь четкую надпись: "Вода очищенная", "Вода для инъекций. Если одновременно используют несколько сборников, их нумеруют. На сборники должны быть прикреплены бирки с датой перегонки и номером анализа, Стеклянные сборники должны быть плотно закрыты пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно для трубки, по которой поступает вода, другое для стеклянной трубки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты (меняется ежедневно). Сборники устанавливаются на поддоны или баллоноопрокидыватели.

2.2.4. Подачу воды на рабочие места осуществляют через трубопроводы или в закрытых баллонах.

Мытье и дезинфекцию трубопровода производят перед сборкой, в процессе эксплуатации не реже 1 раза в 14 дней, а также при неудовлетворительных результатах бактериологических исследований воды.

Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускают острый пар от парового стерилизатора или другого источника пара. Отсчет времени ведут с момента выхода пара в конце трубопровода. Обработку паром ведут в течение 30 минут.

Трубопроводы из полимерных материалов и стекла стерилизуют 6 % раствором перекиси водорода в течение не менее 6 часов с последующим промыванием водой очищенной до отрицательной реакции на перекись водорода.

Для очистки от пирогенных веществ стеклянные трубки и сосуды обрабатывают горячим подкисленным раствором калия перманганата 1 % в течение 25-30минут. Для приготовления этого раствора к 10частям 1 % раствора калия перманганата добавляют 6 частей 1,5 % раствора серной кислоты; После указанной обработки сосуды и трубки тщательно промывают свежеперегнанной водой для инъекций до отрицательной реакции на сульфат-ион.

Подачу воды регулируют таким образом, чтобы воздух не попадал в трубопровод и не образовывались воздушные пробки. После окончания работы воду из трубопровода необходимо слить.

2.2.5. Воду очищенную используют свежеприготовленной или хранят в закрытвх емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений.

Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5^оС до 20^оС или от 80^оС до 95^оС в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих ее от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 часов.

2.3. Лекарственные и вспомогательные вещества

Лекарственные и вспомогательные вещества, используемые для изготовления стерильных растворов, должны соответствовать требованиям нормативно-технической документации (ГФ, ФС, ВФС, ГОСТ).

Вещества, отвечающие требованиям ГОСТа и разрешенные к медицинскому применению, должны иметь квалификацию "химически чистый" (х. ч.) или "чистый для анализа" (ч. д. а.).

Лекарственные и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов хранят в асептическом блоке в штангласах, в плотно закрывающихся шкафах в соответствии с их физико-химическими свойствами в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.