Синдром поликистозных яичников 7 страница

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

узлов опухоли, особенно во внутреннем его слое, в сравнении с мио-метрием здоровых женщин обнаружены признаки усиления обменных процессов с более интенсивным выявлением РНП, усилением активности НАД-диафоразы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, выраженного особенно значительно в подслизистом слое матки. Установлено, что развитие ЛМ происходит из так называемых зон роста, располагающихся вокруг тонкостенных сосудов, к которым непосредственно примыкают гипертрофированные гладкомышечные клетки. Соответственно выделенным гистохимическим особенностям было сформулировано ставшее классическим представление о наличии в ткани опухоли «активных» и «малоактивных» зон роста и сделано заключение о том, что развитие ЛМ происходит именно из «активных» зон роста.

Полученные результаты позволили выделить три стадии морфогенеза ЛМ:

1) образование «активной» зоны роста (зачатка опухоли) в мио-метрии с нарушением метаболизма;

2) рост опухоли без признаков ее дифференцировки;

3) рост опухоли с дифференцировкой и созреванием.

Среди гистологических вариантов развития ЛМ, кроме выделения опухолей по тканевому составу, особое значение приобретает выделение простых и пролиферирующих форм опухоли [45, 80, 83, 93, 122]. Термин «пролиферирующая», или «клеточная», ЛМ используется при более плотном, чем обычно, расположении клеточных элементов в препаратах опухоли, но при отсутствии других признаков атипического роста (повышенная митотическая активность, атипичные митозы, коагуляционный некроз или клеточный плеоморфизм). По данным одного из первых сообщений [93], опухоли пролиферативного типа были выявлены в 28 % наблюдений и характеризовались неравномерной выраженностью степени пролиферации миогенных элементов. Было выделено две разновидности этой формы: истинно растущие с явлениями пролиферации, которые соответствуют представлению об истинной доброкачественной опухоли миометрия, и ЛМ с признаками предсаркомы. Первая из этих разновидностей характеризуется возникновением мультицен-трических пролиферативных изменений по периферии и в толще сформировавшихся узлов опухоли, расположенных вблизи сосудов синусоидного типа, что соответствует описанным в литературе зонам роста. В пролиферирующих ЛМ мышечные клетки не имеют при-

4.4. Лейомиома матки

знаков атипизма, увеличено количество клеточных элементов в сравнении с ЛМ без признаков пролиферации, а также количество РНК и ДНК. При развитии отечных изменений повышено содержание тучных клеток, отмечаются появление молодых форм и нарастание в отечной жидкости концентрации гистамина в количествах, которые нередко в 12—13 раз превышают нормальный уровень содержания последнего в плазме периферической крови. Авторы выделили также особую форму пролиферирующих ЛМ, которую по идентичности с морфологическим строением получаемых в экспериментальных условиях сарком сочли возможным отнести к предсаркомам. В пролиферирующих опухолях количество патологических митозов не превышает 25 %, а в предсаркомах достигает иногда и 75 %.

В наблюдении других исследователей [83] ЛМ с преобладанием пролиферации гладкомышечных клеток без вторичных изменений были выявлены с аналогичной частотой — в 27,2 % исследованных образцов опухоли. При этом узлы опухоли были представлены беспорядочно переплетающимися пучками гладкомышечных клеток, разделенными узкими прослойками соединительной ткани. Ядра гладкомышечных клеток укрупнены, вытянуто-овальной формы, с мелкодисперсным строением хроматина. Во всех образцах обнаружены митозы со средним показателем митотической активности 6,2 ± 1,1; в 4 наблюдениях были выявлены участки с выраженной ати-пией гладкомышечных клеток. Авторами были также представлены характеристики двух типов роста ЛМ — истинного, обусловленного пролиферацией гладкомышечных клеток, и ложного, связанного с повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышечных клеток и дегенеративными изменениями в узле опухоли, и высказано предположение, что быстрый рост опухоли более типичен для узлов подслизистой и межмышечной локализации, а ложный — для подбрюшинных узлов.

Аналогичная частота пролиферирующих ЛМ (27,3 %) отмечена и в осуществленном в последние годы более масштабном исследовании [80]. Частота выявления пролиферирующих ЛМ зависела от возраста обследованных: у женщин позднего репродуктивного возраста она встречалась в 16,3 % случаев, в пременопаузе — 30,6 % и в постменопаузе — в 38,1 %, что связывается с возрастанием соматических мутаций. В целом пролиферирующий тип ЛМ отличается истинным ростом, повышенной пролиферативной активностью и нарушением клеточных коопераций в миометрии.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Увеличение размеров матки при ЛМ у женщин репродуктивного возраста в ²/₃ наблюдений происходит за счет так называемого ложного роста, что и имитирует быстрый рост опухоли. Увеличение размеров матки в подобных ситуациях иногда связывают с развитием в ткани опухоли активного воспалительного процесса с появлением мутного набухания, диффузных скоплений лимфоцитов и развитием соединительной ткани. Нередко у больных выявляются активные формы оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирусы герпеса, микоплазмы), а также изменения клеточного и гуморального иммунитета [67].

Таким образом, данные изучения особенностей гистологического строения дают основание для выделения трех основных разновидностей ЛМ в морфогенетическом отношении: 1) простых ЛМ, развивающихся по типу доброкачественных мышечных (контролируемых) гиперплазии; 2) пролиферирующих ЛМ, обладающих истинными критериями доброкачественной опухоли миометрия; 3) так называемых предсарком, которые относятся к промежуточному (пограничному) этапу на пути истинной малигнизации, но не обязательно превращаются в саркому. Следует принимать во внимание, что при развитии множественной ЛМ пролиферативные изменения могут происходить не только в части узлов, но также и в отдельных участках одного и того же узла опухоли.

Особо большое значение приобрело в онкогинекологии определение степени выраженности пролиферативного потенциала, склонности к озлокачествлению развившейся опухоли и чувствительности ее к гормональным влияниям. Принадлежность ткани к женскому типу характеризуется содержанием полового хроматина в 20-90 % ядер, к мужскому — < 3—9 %. В ткани ЛМ оно соответствует ядерному полу носителя, хотя и находится на уровне нижних границ нормального его содержания в тканях женского типа (21,4 ±2,1 %), и практически не отличается (р = 0,05) от его содержания в макроскопически неизмененном миометрии (23,02 ± 1,6%).

В процессе динамического наблюдения за больными ЛМ, в том числе иногда и под влиянием гормональных воздействий, можно заметить обособление и пространственное перемещение узлов опухоли, вследствие чего из первичного ее зачатка происходит формирование узлов различной локализации — истинно межмышечных, подбрюшинных, подслизистых и узлов смешанного характера, расположенных в различных отделах матки. Возможность миграции

4.4. Лейомиома матки

узлов ЛМ была подтверждена исследованиями in vitro сократительной активности и адренорецепции различных слоев миометрия. Ткань наружного слоя миометрия, взятого из небеременной матки, обладает выраженной склонностью к регулярным и сильным спонтанным сокращениям в ответ на стимуляцию адреналином и, в меньшей степени, окситоцином. Как известно, наружный слой миометрия сильно развит в области дна и тела матки и слабо — в истмико-цервикальной. В противоположность этому кусочки ткани миометрия, взятые из внутренней зоны стенки матки, характеризуются меньшей способностью к спонтанным сокращениям, минимальной способностью реагировать на адреналин и отсутствием реакции на окситоцин. В области дна матки внутренний слой миометрия имеет небольшую толщину, тогда как он широк в истмико-цервикальном отделе.

Изменения в архитектонике сосудистой сети матки при ЛМ отмечены многими исследователями, описавшими своеобразную ее перестройку в процессе развития опухоли по типу атрофии или гипертрофии и нередкого увеличения калибра маточных артерий и вен, а также разнообразие типов кровоснабжения при различных локализациях опухоли. При межмышечном расположении опухоли кровоснабжение узлов ЛМ осуществляется за счет большого количества анастомозов, при подслизистой локализации — чаще за счет 1-2 сосудов более крупного калибра, отходящих от восходящей ветви a. uterinae и широко развитой сети сосудов меньшего калибра. Наименее интенсивно снабжаются кровью узлы подбрюшинной локализации. Венозные сосуды, входящие в состав капсулы миома-тозного узла, резко отличаются от строения сосудов того слоя матки, в котором происходит развитие опухоли, как по форме и диаметру вен, так и по их ориентации.

По мнению ряда исследователей, один из наиболее частых симптомов заболевания ЛМ — повышенная менструальная кро-вопотеря — обусловлен изменениями, возникающими в венозной сети матки. Возникновение маточных кровотечений может быть обусловлено расширением и сдавлением венозных сплетений эндо-и миометрия, преимущественно за счет распространения опухоли. Степень выраженности сосудистых изменений и склонность к возникновению маточных кровотечений связаны с расположением и величиной узлов опухоли. При малом ее размере (диаметр до 1 см) изменения сосудистой сети отсутствуют, при узлах опухоли больше-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

го размера они выражены почти всегда. С изменениями венозной системы по периферии опухоли связывают и значительную операционную кровопотерю, сопутствующую в отдельных случаях удалению/вылущиванию узлов опухоли, а также риск возникновения массивных кровотечений при выскабливании слизистой оболочки матки.

Современная концепция о морфогенезе ЛМ основывается также на общебиологических представлениях о функциональной морфологии миометрия, среди которых видное место занимает потенциальная возможность развития адаптационных процессов, необходимых для реализации процесса репродукции [74]. Важное практическое значение этих представлений заключается в привлечении внимания к роли процесса ангиогенеза и временного, вернее — морфометрического, фактора в патофизиологии системных и локальных изменений в организме женщины. В свою очередь, это дает основание для обоснования современной стратегии ведения данного контингента гинекологических больных.

Роль временного фактора и длительности гормонального индуцирования в развитии дистрофических изменений в нервных элементах опухоли и миометрия была отмечена как в ранних, так и более поздних экспериментальных и клинико-морфологических исследованиях, в частности — зависимость между особенностями клинического течения заболевания, темпом роста и состоянием нервных элементов в опухоли и окружающих тканях. Увеличение размеров опухоли и быстрое ее развитие сопровождаются возникновением дегенеративных изменений в нервных стволах и рецептор-ном аппарате матки. В зоне капсулы узлов, а также в прилегающей к опухоли и отдаленных зонах миометрия отмечено большое количество нервных элементов с признаками реактивно-пролиферативных или реактивно-дегенеративных изменений. Основные же изменения в ткани миометрия женщин, страдающих ЛМ, характеризуются локальными нарушениями иннервации с изменениями структуры пери- и экстраваскулярных нервных сплетений, волокна которых обладают холинэстеразной активностью. Установлено также, что развитию ЛМ сопутствует и ослабление афферентной импульсации от матки [74].

Таким образом, рост опухоли и увеличение размера матки при ЛМ сопровождается многообразием системных изменений на локальном уровне.

4.4. Лейомиома матки

Эпидемиология и факторы риска. Частота обнаружения ЛМ в современной женской популяции колеблется в значительных пределах — от 20 до 77 % и в значительной степени определяется избираемыми отдельными исследователями критериями для включения пациенток в исследование. По мнению ряда авторов [214], истинная частота распространения ЛМ существенно превышает выявляемую с помощью обычных клинических методов исследования. Большинство проводимых в данном направлении эпидемиологических исследований ориентировано на изучение верифицированных гистологически случаев заболевания у женщин, подвергающихся различного рода оперативным вмешательствам на органах репродуктивной системы. Частота обнаружения ЛМ по материалам аутопсии достигает 50 % и при послойном исследовании серийных срезов тканей матки после гистерэктомии в 2 раза превышает отмеченную при дооперационном клиническом обследовании — 77 и 33 % соответственно [120].

Стремление выявить причины возникновения ЛМ способствовало сосредоточению усилий исследователей вокруг таких факторов риска ее развития, как этническая принадлежность, паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическая заболеваемость, избыточная масса тела, вредные привычки, наследственная предрасположенность.

Этническая принадлежность относится к числу высоко значимых факторов риска развития ЛМ. Согласно приводимым в литературе данным, представительницы черной афроамериканской расы имеют большую предрасположенность к развитию опухоли и в 2—3 раза более высокий риск (в сравнении с представительницами белой расы) подвергнуться в связи с этим заболеванием гистерэктомии.

Вопрос о связи между паритетом и риском развития ЛМ находился в центре внимания многих исследователей. Установлено, в частности, что относительный риск (ОР) развития ЛМ снижается пропорционально возрастанию количества родов при доношенной беременности и возрастает у женщин, подвергавшихся прерыванию беременности. Возраст женщины при первых срочных родах существенного значения не имеет, вместе с тем последние роды у женщин старших возрастных групп заметно снижают риск развития заболевания. Несомненная связь между паритетом и развитием ЛМ может быть обусловлена более длительным периодом секреции эстрогенов,

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

не прерываемым беременностью и лактацией и большим числом менструальных циклов на протяжении репродуктивного периода жизни у нерожавших или мало рожавших женщин [214].

Изучение факторов риска в зависимости от гинекологической заболеваемости и общего соматического статуса выявило ряд значимых факторов, играющих роль в развитии опухоли. В отдельных ко-гортных исследованиях показана высокая степень ОР выявления заболевания у больных с воспалительными заболеваниями гениталий, внутренним эндометриозом матки и подвергавшихся различным внутриматочным вмешательствам, в том числе в процессе и после родов. По данным изучения репродуктивного анамнеза 318 женщин с впервые выявленной ЛМ и 394 обследованных в ходе очередного посещения гинеколога, приводятся факты, свидетельствующие о том, что риск заболевания ЛМ существенно возрастает при наличии в анамнезе >= 3 эпизодов обострения воспалительных заболеваний органов малого таза (соотношение шансов (СШ) 3,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,9—15,9), хламидийной инфекции (СШ 3,2; 95 % ДИ 10,8—13,7). Повышенный риск развития ЛМ отмечен также у женщин, страдающих гипертонической болезнью (СШ 1,7; 95% ДИ 1,0-2,8), особенно при выявлении ее до 35-летнего возраста, при продолжительности заболевания > 5 лет и потребности в систематическом приеме антигипертензивных препаратов. Аналогичная закономерность отмечена и для больных диабетом.

Среди факторов риска многих заболеваний видное место занимает вопрос о массе тела и диетических привычках обследуемых. Что касается диетического режима, то с учетом определенной наследственной предрасположенности к развитию ЛМ последний может оказывать, по-видимому, дополнительное воздействие (в качестве внешнего фактора) на рост и развитие опухоли. В течение 1986-1997 гг. исследование связи между некоторыми компонентами диетического режима и выявлением ЛМ было осуществлено на основе принципа случай-контроль в одном из научно-исследовательских институтов Милана (Италия) с включением в исследование 843 женщин с ЛМ, выявленной в пределах 2-х последних лет до включения в данное исследование, и 1557 женщин контрольной группы моложе 55 лет с экстрагенитальной патологией, не страдавших гинекологическими гормонозависимыми и опухолевыми заболеваниями. При многофакторном анализе установлена четкая склонность к потреблению больными ЛМ говядины, другого красного мяса и ветчины, значи-

4.4. Лейомиома матки

тельно реже — фруктов. По мнению авторов, потребление большего количества зеленых овощей могло бы оказать определенный защитный эффект по отношению к развитию опухоли.

К числу неоспоримых и весьма значимых факторов риска развития ЛМ относится избыточная масса тела. Для женщин с массой тела > 70 кг риск развития опухоли в 3 раза выше, чем для имеющих массу тела в пределах < 50 кг. При развитии ожирения риск возникновения ЛМ возрастает на 21 % по мере прибавки массы тела на каждые 10 кг. Развитие ЛМ связано также и с особенностями распределения жировой ткани [167]. По данным измерения распределения жира с помощью специального биоэлектронного анализатора, у 100 пациенток с ЛМ и 200 женщин группы контроля установлено, что у женщин с опухолью жировая ткань концентрируется преимущественно в верхней половине туловища. Наибольший риск выявления опухоли отмечен при МРИ > 30 % и соотношении объема талии к объему бедер >0,8. По мнению исследователей, наличие избыточной массы тела следует рассматривать в качестве фактора повышенного риска развития ЛМ у женщин пременопаузального возраста, что может быть обусловлено повышением периферической конверсии циркулирующих андрогенов в эстрогены под воздействием ароматазы.

Вопрос о зависимости между использованием гормональных контрацептивных препаратов и потенциальным риском развития ЛМ имеет важное практическое значение и до сих пор вызывает различные толкования. По мнению большинства исследователей, наличие ЛМ не следует рассматривать как противопоказание для использования гормональной контрацепции. Имеются данные, что риск развития опухоли снижается пропорционально продолжительности применения ОК, и эта закономерность имеет место при сравнении когорт женщин, пользовавшихся таким методом контрацепции в течение 4—6 и > 7 лет (р < 0,03). Данная точка зрения перекликается с результатами многоцентрового исследования, осуществленного по принципу случай-контроль, проведенного с целью выявления защитного эффекта по отношению к развитию ЛМ контрацепции депо-МПА [164].

Значительная распространенность ЛМ в современных женских популяциях привлекает внимание к наследственной предрасположенности к возникновению заболевания, упоминания о которой встречаются в подавляющем большинстве ранних публикаций. В со-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

временных условиях это направление исследований приобретает особое значение в связи с расширением возможностей более раннего выявления ЛМ в группах риска, контроля за ростом опухоли и эффективностью различного рода лечебных воздействий. Как известно, склонность к передаче по наследству свойственна трем наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям — ЛМ, генитальному эндометриозу и СПКЯ [200] — и имеет мультифакто-риальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов. В рамках проведенного нами клинико-генеалогического исследования была изучена возможность раннего выявления опухоли и других нарушений репродуктивной системы у ближайших родственниц пробандов с ЛМ [17, 212] при комплексном обследовании 335 женщин из 151 семьи с одним и несколькими случаями заболеваниями — 151 пробанда и 184 ближайших их родственниц (50 матерей, 64 сестры и 70 дочерей). Критериями для включения семей пробандов в исследование служили:

• возможность проведения полноценного изучения медико-социального и репродуктивного семейного анамнеза;

• возможность комплексного обследования по меньшей мере одной ближайшей родственницы пробанда;

• гистологическая и/или эхографическая верификация наличия ЛМ у членов семьи женского пола.

У 35 (19%) обследованных ближайших родственниц пробанда ЛМ была выявлена ранее, тогда как у 43 (23,4 %), т.е. почти у каждой 4-й, опухоль была выявлена впервые в процессе настоящего исследования. Наиболее часто опухоль была обнаружена нами впервые у сестер пробандов (в каждом 3-м наблюдении), что в совокупности с данными гинекологического анамнеза составило 50 % и почти в 2 раза превышало частоту заболевания для популяции женщин репродуктивного возраста. Аналогичные данные получены и у матерей пробандов. Особого внимания заслуживало выявление ЛМ у каждой 5-й дочери пробанда, что указывает на необходимость наблюдения и обследования ближайших родственниц больных ЛМ, которые независимо от возраста составляют группу высокого риска развития данного вида опухоли. В полученных результатах обращает на себя внимание также и высокая частота выявления ПКЯ среди сестер и, особенно, дочерей пробандов, отмеченная нами в целом в 13,4% наблюдений. Сочетание же впервые выявленных случаев ЛМ и ПКЯ отмечено у 7,9% обследованных [24].

4.4. Лейомиома матки

Таким образом, была подтверждена концепция о гетерогенности развития ЛМ и выявлена четкая склонность к развитию нарушений репродуктивной системы, в частности ЛМ и ПКЯ у ближайших родственниц пробандов, особенно в семьях с накоплением опухоли. Результаты показали также необходимость пристального внимания к диагностике и своевременному лечебному воздействию при появлении у ближайших родственниц пробандов с ЛМ клинических проявлений нарушений со стороны репродуктивной системы во всех трех фазах репродуктивного периода — в пубертатном, репродуктивном и климактерическом возрасте. Приведенный выше перечень факторов риска развития ЛМ и, особенно, риска семейного наследования опухоли дает врачам и исследователям возможность выявления заболевания ЛМ на доклинической и ранней стадиях развития опухоли, своевременной коррекции обнаруживаемых при этом нарушений и выработки индивидуальной стратегии и тактики.

Патобиология. Наряду с выявлением факторов риска, характерная для рубежа столетий тенденция к проникновению в молеку-лярно-генетические детерминанты опухолевого роста постепенно приближает нас к более глубокому пониманию патобиологии ЛМ. В значительной мере этому способствовала возможность экстраполяции результатов изучения гормонального канцерогенеза на примере других гормонозависимых опухолевых заболеваний организма женщины — рака молочной железы и эндометрия [6, 18, 19]. Была установлена природа избыточных/аномальных гормональных влияний — возможность продуцирования эстрогенов непосредственно на тканевом уровне — в опухоли, а при расшифровке карциноген-ного эффекта эстрогенов, реализующегося в ткани рака молочной железы под влиянием цитохрома Р450 (ароматазы), доказано превращение 17в-эстрадиола в Э₂-3,4-квиноновые метаболиты, обладающие прямым генотоксическим действием. Под влиянием генных мутаций и/или других факторов внешнего воздействия, способствующих повышению активности ароматазы, в ткани опухоли могут появляться субстраты с высоким сродством к Э₂. Данная гипотеза получила в современных условиях широкое развитие, и ингибиторы ароматазы начали широко использовать в качестве химиотерапев-тических агентов при раке молочной железы, а в последнее время также и при ЛМ. Таким образом, становится еще более очевидной роль феномена локальной гипергормонемии как одного из значимых

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

факторов в развитии ЛМ по мере возрастания массы гормонозави-симых тканей матки на фоне возникновения стойких нарушений микроциркуляции, активации камбиальных элементов сосудистой системы, появления денервированных участков миометрия и ряда других изменений. В свете современных воззрений на патобиологию опухолевых заболеваний более частое развитие ЛМ у женщин старших возрастных групп, так же как и других доброкачественных и злокачественных опухолей, обусловлено возрастными нарушениями в энергетическом, репродуктивном и адаптационном гомеостате. Последние характеризуются:

• снижением толерантности к глюкозе;

• появлением ИР;

• постепенным ослаблением продукции гормона роста;

• изменениями в составе тела и типа распределения жировых отложений;

• перераспределением в секреции надпочечниковых стероидов;

• угнетением клеточного иммунитета — метаболической им-мунодепрессией;

• возрастанием продукции гонадотропных гормонов;

• усилением внегонадного эстрогенообразования и изменением метаболизма эстрогенов.

Исследования, посвященные патобиологии ЛМ, в течение последних лет направлены на изучение молекулярно-генетических факторов, способствующих росту и развитию опухоли. В противовес существовавшим ранее мнениям о ведущей роли эстрогенов в генезе ЛМ, современная концепция характеризуется установлением ключевой роли не только эстрогенов, но в не меньшей степени и прогестерона в реализации ауто- и паракринных влияний на рост и развитие опухоли и инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений [98, 214, и др.].

Отчетливая тенденция к росту опухоли проявляется у больных ЛМ преимущественно при ненарушенной менструальной функции, в том числе и в раннем репродуктивном возрасте. Так, например, при обследовании по принципу случай-контроль 122 нуждающихся в миомэктомии и 244 практически здоровых японских женщин среди женщин с ЛМ установлено преобладание пациенток с регулярным менструальным циклом в раннем репродуктивном возрасте в сравнении с контрольной группой [193]. В другом исследовании [80]

4.4. Лейомиома матки

в периоде полового созревания и в раннем репродуктивном возрасте регулярный менструальный цикл был отмечен у ³/₄ женщин с простой ЛМ и только у каждой 4-й при пролиферирующей форме заболевания. Наряду с этим довольно четкая склонность к нарушениям гормональных соотношений встречается у женщин, страдающих маточными кровотечениями, обусловленными как сопутствующими развитию опухоли первичными нарушениями гормональной функции яичников, так и развивающимися, по-видимому, вторично, в результате вовлечения в патологический процесс гипоталамо-гипо-физарных структур центрального отдела нервной системы.

Постулат о ключевой роли прогестерона в патобиологии ЛМ перекликается с результатами выполненных нами ранее исследований, в рамках которых было впервые показано, что отчетливая тенденция к росту опухоли чаще проявляется в двухфазном цикле с полноценной секрецией прогестерона [21], и последующими наблюдениями о большем числе образцов в удаленной ткани опухоли, содержащих ПР, нежели ЭР [44]. Среди когорты обследованных нами больных, объединенных по принципу наличия у них быстрого роста опухоли на фоне постоянного ритма менструального цикла и умеренной кровопотери во время менструаций, свойственные нормальному менструальному циклу гормональные соотношения были отмечены как при значительном и даже гигантском размере опухоли у женщин в расцвете репродуктивной фазы жизни, так и среди приближающихся к перименопаузальному периоду. Это дает основание считать, что на определенном этапе развития ЛМ приобретает за счет афферентной импульсации свойства своеобразного триггера и способствует более длительному поддержанию цикличности функционирования репродуктивной системы в сравнении с естественным течением климактерического периода у женщин с интактной маткой.

Как известно, эффект прогестерона реализуется при участии двух изоформ белковых гормональных рецепторов — ПР-А и ПР-В, которые обладают разными свойствами, несмотря на их сродство и происхождение из одного и того же гена. Вместе с тем они характеризуются сходной способностью к связыванию с одними и теми же гормонами и с теми же участками ДНК и имеют одинаковую первичную аминокислотную структуру. Обе изоформы ПР обнаружены в цитозоле и ядерной субстанции клеток ЛМ. В узлах ЛМ содержится большее количество ЭР, ПР, ГР и АР, нежели в окружающем их

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

макроскопически неизмененном миометрии, и большее количество узлов являются ПР+, а не ЭР+, что, как указано выше, было установлено в рамках открытого когортного исследования пациенток с ЛМ в возрасте 44 ± 0,71 лет с регулярным менструальным циклом и умеренной менструальной кровопотерей [55]. Изученные образцы миоматозных узлов были условно разделены на малые (диаметр < 5 см) и большие (диаметр > 5 см). Цитозольные ЭР и ПР были исследованы радиолигандным методом в узлах ЛМ и неизмененном миометрии, и ткани расценивались рецепторположительными при концентрации ЭР > 10 и ПР > 20 фмоль/мг белка. При изучении тканевой рецепции ЭР и ПР были одновременно обнаружены в 43,2 % изученных образцов миометрия и с почти равной частотой в узлах ЛМ малого размера (60%), в центре больших узлов (52,4%) и по периферии последних (60 %). Также было установлено, что 50-60 % узлов ЛМ являются одновременно и ЭР+ и ПР+, а 25—30 % — ПР+, но ЭР— и что более высокое содержание ПР (р < 0,05) характерно для узлов большего размера [44]. Митотическая активность в клетках ЛМ возрастает с наступлением лютеиновой фазы цикла и остается на высоком уровне с последующим снижением ко времени менструации, что позволило установить свойственную прогестерону митотическую функцию, выраженную по отношению к ткани ЛМ и миометрия в большей степени, чем 17в-эстрадиола.

И пептидные и стероидные гормоны реализуют дифференциацию и клеточную пролиферацию в органах-мишенях путем воздействия на сложную систему местных специфических факторов, осуществляющих контроль роста и дифференциации различных видов клеток путем изменения их протеолитической активности. Среди факторов межклеточного взаимодействия важную роль играют ростовые факторы. Факторы роста (ФР) — биологически активные соединения, стимулирующие или ингибирующие деление и диф-ференцировку различных клеток и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клетки. В отличие от гормонов ФР продуцируются находящимися во многих тканях неспецифическими клетками. Общие представления о системе ростовых факторов, механизме их действия и взаимосвязи с клеточным циклом рассмотрены детально в специальном обзоре литературы [15]. Система ФР включает: 1) полипептидные ростовые факторы; 2) специфические клеточные рецепторы; 3) связывающие белки, регулирующие количество активных ФР в клетках-мишенях.