Синдром поликистозных яичников 2 страница

Дополнительными факторами, обусловливающими снижение уровня ФСГ на фоне повышения ЛГ, могут являться умеренное повышение уровня эстрогенов и, возможно, ингибина и повышенная чувствительность со стороны секреции ЛГ гипофизом к ГЛ. Таким образом, имеются основания считать, что медиаторами приводящего к ановуляции механизма являются и эстрогены, и андрогены. Следует также принимать во внимание наличие значительного торможения секреции ЛГ при ожирении, что реализуется, по-видимому, на гипофизарном и/или гипоталамическом уровне.

Одним из аргументов в пользу роли гипоталамических нарушений в развитии СПКЯ могут также служить представления о роли ГСППС в его патогенезе [48]. Последний встречается в современной популяции в 4,5—5,9 % случаев, а удельный вес его в эндокринной патологии периода полового созревания в целом составляет 61,5 %.

4.2. Синдром поликистозных яичников

Имеются также сведения о связи между содержанием опиоидных пептидов в крови и массой тела пациенток с СПКЯ. Так, при обследовании 19 женщин с СПКЯ, страдавших аменореей, гирсутизмом и гиперандрогенией при средней массе тела в пределах 124% и соотношении ЛГ/ФСГ > 2, было выявлено, что концентрация в-эн-дорфина в 2,5 раза превышает таковую у женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Корреляция между уровнем Р-эндорфи-на в плазме периферической крови и массой тела позволила предположить, что возрастание уровня эндогенных опиоидов сопряжено с повышением секреции гонадотропинов, а последние, стимулируя секрецию андрогенов, оказывают влияние на массу тела. Целесообразность выделения отдельной формы с преимущественно центральным генезом СПКЯ подтверждается также обнаружением у части больных с СПКЯ нарушений кальциевого обмена, особенно значимых при наличии эндокраниоза.

Помимо рассмотренных факторов в патогенезе СПКЯ определенную роль могут играть изменения концентрации мембранных рецепторов ЛГ, ФСГ и ПРЛ в яичниках, что не исключает включения отмеченного исследователями повышения экспрессии рецепторов гонадотропных гормонов, особенно ФСГ, в механизм развития гиперстимуляции яичников при воздействии гормональными препаратами. Соответствующие исследования ткани яичников были осуществлены у 7 больных с ПКЯ, у 6 женщин с регулярным циклом в поздней фолликулиновой фазе цикла и у 6 — в средней лютеи-новой. Концентрация рецепторов ЛГ в яичниках при регулярном менструальном цикле оказалась низкой в фолликулиновой фазе (1,73 ± 0,14 фмоль/мг белка) и возрастала в 3 раза к середине лютеи-новой фазы. В ПКЯ она была выше и приближалась к показателям середины лютеиновой фазы у женщин с регулярным циклом. Концентрация рецепторов ФСГ в ПКЯ также оказалась высокой и соответствовала показателям середины лютеиновой фазы у здоровых женщин. По содержанию рецепторов ПРЛ различий между нормой и заболеванием не выявлено. Указанные изменения рецепторного статуса имели место на фоне повышения уровня ЛГ, тестостерона и соотношения Э₁/Э₂ в плазме периферической крови при нормальном уровне ФСГ.

В патогенезе патологического процесса ряд авторов не исключают возможную роль зависимых от ФСГ аутокринно-паракринных факторов. Применительно к гормону роста при ожирении вообще,

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

независимо от наличия или отсутствия ПКЯ, имеет место низкая амплитуда и беспорядочный выброс его. Что же касается гиперсекреции ЛГ и инсулина, то эти факторы играют, по-видимому, вторичную роль в развитии заболевания путем усиления предсущество-вавших нарушений. И поскольку в этих условиях, в противовес ЛГ, секреция ФСГ находится под длительным контролем отрицательной обратной связи, гиперандрогения является первостепенным клиническим проявлением нарушения стероидогенеза в ПКЯ.

С другой стороны, высказывается также предположение и о том, что ановуляция при ПКЯ может быть следствием продукции множественными мелкими фолликулами избытка эстрогенов и ин-гибина, что тормозит секреторную динамику ФСГ, необходимую для селекции доминантного фолликула. Подтверждением этого феномена могут служить приводимые в литературе сведения о том, что при сопоставлении концентраций ингибина А, ингибина В и активина А в фолликулярной жидкости (при диаметре фолликулов в пределах 4—7 мм) у женщин с регулярным циклом и с ПКЯ различий в концентрациях активина А выявлено не было. Исследования показали, что в физиологическом отношении ингибин В особенно значим в менструальном цикле в течение фазы роста и созревания фолликула. При каждом из изученных состояний содержание ингибина В приблизительно в 10 раз превышало содержание активина А и в 100 раз — ингибина А. Таким образом было показано, что повышенный уровень ингибина в фолликулярной жидкости в развитии ПКЯ важного значения не имеет.

Современный этап в изучении патофизиологии СПКЯ характеризуется уделением особого внимания метаболическим нарушениям и, соответственно, попыткам изучения опосредованных воздействий на развитие патологического процесса в организме женщины. Нередкое обнаружение у данного контингента гинекологических больных ожирения, гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и повышенного риска заболеваний сердечно-сосудистой системы аналогично проявлениям метаболического синдрома или синдрома X.

При СПКЯ около 50 % женщин страдают избыточной массой тела или ожирением и большинство имеют абдоминальный фенотип. Ожирение может играть патогенетическую роль в развитии синдрома, особенно у предрасположенных пациенток. При абдоминальном фенотипе ожирение способствует развитию инсулиновой

4.2. Синдром поликистозных яичников

резистентности и сочетанной гиперинсулинемии у женщин с ПКЯ и тем самым избыточному синтезу андрогенов в ткани яичников. Таким образом, связанная с ожирением гиперинсулинемия может играть ключевую роль в проявлении гиперандрогении у данного контингента женщин. В то же время дополнительными факторами, благодаря которым ожирение способствует проявлению гиперандрогении при СПКЯ, могут служить повышенный уровень эстрогенов, повышенная активность опиоидной и гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой систем, снижение синтеза ТЭСГ и, возможно, избыточное потребление жиров. Независимо от вовлеченного в патофизиологию заболевания патогенетического механизма больные с СПКЯ и ожирением страдают более выраженной гиперандрогенией и сочетанными клиническими проявлениями (такими, как гирсу-тизм, нарушения менструального цикла и ановуляция), особенно при абдоминальном фенотипе. Установлено также, что потеря массы тела приводит к положительным результатам в отношении гормонального профиля, обмена веществ и клинических симптомов заболевания. Все это подчеркивает роль ожирения в патофизиологии СПКЯ [136].

Больные с СПКЯ страдают повышенным риском нарушений толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета 2-го типа в любом возрасте и при любой массе тела, что не связано с расовой и этнической принадлежностью. Проспективному исследованию в данном направлении были подвергнуты 254 женщины с СПКЯ в 2 городских центрах (с этнически однородной и разнородной популяциями) и 80 женщин контрольной группы с соответствующими необходимыми для сравнения характеристиками. Тест с нагрузкой 75 г глюкозы натощак был проведен после 3-дневной диеты (300 г углеводов) с взятием проб до и спустя 2 ч после нагрузки. Согласно критериям ВОЗ, диабет был установлен в 7,5 % наблюдений, а толерантность к глюкозе оказалась нарушенной в 31,1% случаев. Между тем частота подобных нарушений оказалась существенно ниже при отсутствии у обследуемых ожирения (МРИ < 27 кг/м²) — 1,5 и 10,3 % соответственно, хотя и в этой группе частота указанных нарушений при СПКЯ оказалась выше, чем у здоровых женщин (р < 0,01) [161].

Как известно, развитие инсулиновой резистентности происходит постепенно, в первую очередь в мышечной ткани и в печени, и только по мере накопления большого количества жира в адипоци-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

тах и увеличения их размеров появляется инсулинорезистентность (ИР) жировой ткани. В большинстве литературных источников, посвященных изучению метаболических нарушений при СПКЯ, отмечается, что среди данного контингента ожирением страдает, как указывалось выше, каждая 2-я женщина и столь же часто встречаются повышение секреции инсулина и снижение потребления глюкозы под влиянием стимуляции инсулином, причем ожирение характеризуется преимущественно абдоминальным расположением жира. Вместе с тем наблюдаются и определенные этнические различия. Так, среди жительниц Европы с ПКЯ ожирением страдает каждая 2-я женщина, в США — значительная часть, тогда как в странах Азии большинство женщин имеют при этом заболевании нормальную массу тела. В прогностическом же отношении относительно перспектив восстановления фертильности более благоприятен центральный тип ожирения.

Рассмотренные данные диктуют необходимость осуществления метаболического скрининга у данного контингента гинекологических больных как для улучшения качества их жизни, так и для предотвращения отдаленных последствий этих нарушений [105]. Попытка установления роли лептина в развитии СПКЯ в сравнении с уровнем содержания его в сыворотке периферической крови здоровых женщин прямой связи с патогенезом заболевания не выявила, но показала, вместе с тем, зависимость его от массы тела, особенно значимую при андроидном типе ожирения [28].

Понимание механизмов развития ИР играет важную роль для разработки диагностических и лечебных мероприятий при СПКЯ. Инсулин стимулирует активность фермента 11в-оксистероидредук-тазы-1, который увеличивает превращение кортизона в кортизол и, в свою очередь, оказывает местное воздействие на жировую ткань, стимулируя дифференцировку стромальных клеток в адипоциты и внутриклеточное накопление липидов, а также способствует перераспределению жировой ткани по андроидному типу. Таким образом, нарушения липидного обмена развиваются вторично по отношению к ИР. В норме инсулин, соединяясь со своим рецептором на поверхности клеток мышечной, жировой или печеночной ткани, стимулирует захват глюкозы и аминокислот, синтез белка, жирных кислот, гликогена и ДНК, транспорт ионов и подавляет липолиз, глюконе-огенез и апоптоз. Проявлению генетической предрасположенности к ИР способствуют такие факторы внешней среды, как избыточное

4.2. Синдром поликистозных яичников

калорийное питание и низкая физическая активность, причем эти
факторы и сами по себе способствуют увеличению абдоминального
ожирения, накоплению свободных жирных кислот и ИР. Наиболее
простым и удобным для применения в клинической практике мето
дом оценки ИР является измерение концентрации инсулина плазмы
крови натощак. В этих условиях выявление гиперинсулинемии при
нормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР и явля
ется предвестником развития сахарного диабета 2-го типа [92].

Причины резистентности к инсулину при СПКЯ обусловлены нарушениями со стороны метаболических процессов, следующими за связыванием инсулина с рецепторами на поверхности клеток преимущественно в мышечной и жировой тканях. Этот процесс сопровождается повышением секреции инсулина в поджелудочной железе для поддержания нормального уровня глюкозы. Как известно, инсулиновый рецептор на мембране клетки относится к семейству протеин-тирозинкиназных рецепторов, которое включает одновременно и рецепторы ряда факторов роста — ИПФР-1, фибробластный, эпидермальный (ЭФР) и др. Процесс связывания индуцирует, по-видимому через конформационные изменения, аутофосфорилирование инсулинового рецептора с образованием специфических тирозиновых остатков и последующей активацией их внутренней киназной активности. В результате перечисленных каскадных механизмов запускается процесс инсулин-медиирован-ного транспорта глюкозы. Инсулин оказывает влияние на яичники опосредованно через рецепторы пептидов. ИПФР-1 продуцируется клетками гранулезы яичников и регулирует синтез андрогенов тека-клетками, способствуя тем самым стимуляции клеточного митоза. Указанные механизмы свидетельствуют о прямом стимулирующем действии ИПФР на биосинтез андрогенов и способствуют повышению чувствительности яичников к стимулирующему действию ЛГ. Таким образом, причинами ИР, обнаруживаемой при СПКЯ, являются нарушения процесса фосфорилирования инсулинового рецептора и связь ее с избыточным серинфосфорилированием рецептора инсулина. Инсулин же, воздействуя через собственные и рецепторы ИПФР-1, усиливает стероидогенез в яичниках и высвобождение ЛГ гипофизом.

Влияние секреции инсулина и ожирения на эндокринно-ме-таболические проявления при СПКЯ было изучено у 110 женщин путем проведения теста с ГнРГ, с глюкозой и определения базально-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

го уровня биохимических и гормональных параметров. Пациентки были выделены в 4 группы соответственно наличию или отсутствию ожирения и гиперинсулинемии. В результате исследования было установлено существенное влияние гиперинсулинемии на особенности реакций на стимуляцию гонадолиберином ЛГ и независимое и/или синергетическое дополнительное влияние ожирения и гиперинсулинемии на повышение индекса свободных фракций андро-генов. Одновременно с этим при ожирении и гиперинсулинемии обнаружено снижение уровня содержания ТЭСГ в сыворотке периферической крови [118].

Выявление связи между уровнем инсулина и андрогенов при СПКЯ привлекает внимание к возможной причинно-следственной связи между этими двумя факторами и тем самым к представлениям о мультифакториальном генезе СПКЯ в случае выявления метаболических нарушений, свидетельствующих одновременно о нарушениях со стороны генов, регулирующих непосредственно или косвенно и стероидогенез, и секрецию инсулина [145]. Установлены и этнические различия в частоте ИР в отдельных популяциях.

В целом к числу основополагающих факторов роли инсулина в патогенезе СПКЯ могут быть отнесены следующие [15]:

• рецепторы для инсулина и структурно связанных ИПФР-1 идентифицированы в тканях яичника человека;

• инсулин стимулирует продукцию андрогенов в культивированных клетках стромы яичника и тека-клетками как у здоровых женщин, так и у женщин с гиперандрогенией;

• гиперинсулинемия встречается при некоторых формах вторичной ИР, в основе которых лежит мутация гена инсулино-вого рецептора;

• развитие гиперинсулинемии связано со снижением уровня ТЭСГ независимо от наличия ожирения, что способствует повышенной биодоступности тестостерона;

• у части больных с СПКЯ кратковременное подавление уровня сывороточного инсулина может обусловливать снижение уровня андрогенов в сыворотке крови.

Попытки изучения ИР в изолированных адипоцитах и культуре фибробластов в норме и при ПКЯ показали, что при ПКЯ фибро-бласты имеют неизмененную чувствительность к инсулину.

Роль ИР в патогенезе метаболических нарушений при болезни поликистозных яичников привлекает к себе особое внимание в

4.2. Синдром поликистозных яичников

связи с тем, что ИПФР-1 и ИПФР-2 играют определенную роль в развитии фолликулов, функции желтого тела и процессе стероидо-генеза в яичнике. Установлено, что ИПФР связывается в организме со специфическим белком, являющимся фактически ауто- или па-ракринным регулятором биологического его эффекта и представляющим собой простую цепь полипептидов. В клетках тека-ткани яичника человека вырабатываются и ИПФР-1 и ИПФР-2, а в гра-нулезе — только ИПФР-2.

Степень инсулиновой недостаточности при СПКЯ коррелирует со степенью выраженности клинического и метаболического фенотипа, причем ИР в большей степени патогномонична для женщин с ановуляцией, гиперандрогеней и характерными морфологическими изменениями в яичниках, тогда как у лиц с овуляторным циклом она обычно отсутствует [156, 161].

При рассмотрении ряда возможных патофизиологических механизмов развития СПКЯ у женщин с нормальной и избыточной массой тела [148] ими могут служить наличие резистентности к инсулину и, как следствие, гиперинсулинемия. Последняя, с одной стороны, способствует повышению в яичнике концентрации рецепторов ИПФР-1, а с другой — снижению уровня ИПФР-1 связывающего глобулина. Повышенная экспрессия рецепторов ИПФР-1 усиливает влияние ЛГ и ИПФР-1 на тека-клетки и тем самым активацию синтеза андрогенов. В то же время у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела усиление андрогенных влияний в результате прямого воздействия ЛГ и ИПФР-1 на тека-клетки и опосредованного на клетки гранулезы осуществляется паракринным путем. В соответствии со сформулированной в этом направлении гипотезой, нарушение процессов роста и развития фолликулов с накоплением в яичнике антральных фолликулов возникает при СПКЯ из-за снижения реакции на ФСГ вследствие тормозящего влияния связывающих ИПФР белков. Согласно данным литературы, общий уровень содержания этого белка у женщин с нормальными яичниками и ПКЯ не различается, тогда как у женщин с ПКЯ и гиперин-сулинемией отмечено его снижение, что приводит к возрастанию уровня ИПФР-1 в сыворотке крови. Описанные нарушения могут способствовать избыточной продукции андрогенов в тека-ткани. Таким образом, нарушение процесса образования ИПФР и связывания его с белками сыворотки крови является одним из факторов, поддерживающих нарушение процесса созревания фолликулов и

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости состояние ановуляции в клинико-патогенетической характеристике

спкя.

К числу других возможных путей развития СПКЯ можно отнести обнаружение связи между нарушениями функции яичников при этом заболевании и ЭФР. Так, в частности, в рамках сравнительного контролируемого исследования особенностей локализации и экспрессии ЭФР в ткани гранулезы, полученной при аспирации под контролем УЗИ, было установлено, что клетки гранулезы содержат существенно большее количество рецепторов ЭФР в ПКЯ в сравнении с нормальным яичником, но концентрация их не коррелирует с уровнями содержания ЛГ, ФСГ, прогестерона и Э₂. Гиперэкспрессия некоторых факторов роста в ПКЯ, в том числе и ЭФР, дает основание для гипотезы о вовлечении их в блокаду процессов апоптоза и атрезии, что способствует накоплению значительного количества малых антральных фолликулов [ 114]. На этом фоне снижение ФСГ-стимуляции и усиление андрогенных влияний включаются, по-видимому, в число патогенетических факторов, которые тормозят развитие фолликулов на стадии предовуляции.

В патофизиологии СПКЯ определенную роль играет и апоп-тоз. По данным обследования 63 пациенток с СПКЯ в возрасте 27,3 ± 1,5 лет с нормальной и избыточной массой тела и различной степенью толерантности к глюкозе установлено существенное возрастание содержания в сыворотке периферической крови растворимого Fas-антигена — ингибитора апоптоза (sFas) — в сравнении с практически здоровыми женщинами. Максимальные значения этого показателя отмечены у больных с ожирением, а также при наличии ИР независимо от массы тела [59]. Судя по полученным данным, повышенная экспрессия ингибитора апоптоза может служить одним из факторов, способствующих персистенции атретичных фолликулов и активации пролиферативных процессов в тека-клетках и строме ПКЯ, а также, по-видимому, развитию гиперпластических изменений в эндометрии [146].

Представления о наследственной природе СПКЯ возникли на основании систематического обследования отдельных когорт пациенток с этой патологией — в различных этнических группах, у близнецов, в семьях пробандов, которые показали, что заболевание передается в основном по аутосомно-доминантному типу наследования. Вместе с тем гетерогенность синдрома с многообразием эндокринных и метаболических нарушений не может быть объяс-

4.2. Синдром поликистозных яичников

нена нарушениями какого-то одного гена и, очевидно, связана со специфической мутацией генов, приводящей к нарушениям и синтеза андрогенов, и секреции инсулина, и их активности. В генезе СПКЯ наряду с наследственной его природой, как уже указывалось, важную роль играют внешние факторы риска. Воздействие последних может реализовываться и в пре-, и в постнатальном периоде развития, способствуя превращению «немых» ПКЯ в клиничедки манифестирующий синдром [121].

Полиморфизм клинических и биохимических проявлений при СПКЯ неизменно привлекает внимание исследователей к генеалогическим и генетическим аспектам его патогенеза, так как семейный кластерный анализ отчетливо свидетельствует о наличии генетического компонента в патофизиологии системных изменений при его развитии [197]. В литературе описаны случаи выявления ПКЯ у однояйцовых близнецов, родных сестер и матерей пробан-дов. В наших наблюдениях указания на наличие СПКЯ имели место в анамнезе 4 родных и двоюродных сестер 121 пробанда. Наряду с этим в семьях пробандов с СПКЯ и гирсутизмом у мужчин отмечено появление раннего (до 30 лет) облысения, а у женщин — развитие ПКЯ, которые наследуются по мужской линии.

Таким образом, разнообразные фенотипические проявления СПКЯ, которые могут наследоваться как по женской, так и по мужской линии, определяют гетерогенность клинических его признаков. Подтверждением этого предположения могут служить результаты клинико-генеалогического обследования 76 семей, родословные в которых были отягощены нарушениями репродуктивной функции и эндокринопатиями [26]. Семейные формы СПКЯ были выявлены в 15% случаев, различные нарушения менструального цикла— в 12%, частота бесплодия составила 8%, самопроизвольных абортов — 9 %, сердечно-сосудистых заболеваний — 31 %, злокачественных опухолей — 22 %, сахарного диабета — 21 %. Отмеченная в этом исследовании высокая частота разнообразных генотипических проявлений явилась дополнительным свидетельством наследственной природы заболевания.

Наследование СПКЯ по аутосомно-доминантному типу было подтверждено в другом исследовании при скрининге ближайших родственников в 29 семьях пробандов с СПКЯ и в 10 семьях практически здоровых женщин-волонтеров. Для уточнения диагноза у женщин учитывались клинические, ультразвуковые и биохимиче-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ские параметры, у мужчин проводилась идентификация, в том числе и по фотографиям, раннего (в возрасте менее 30 лет) облысения. В этих семьях пораженными ПКЯ оказались 15 (49 %) из 29 матерей, 35 (66%) из 53 сестер, а ранним облысением страдали 6 (21%) из 28 отцов и 4 (22 %) из 18 братьев. На основании полученных данных было сделано заключение о том, что риск проявления данной патологии имеют около ²/₃ ближайших родственниц пробандов и каждый 4—5-й родственник мужского пола [140].

Таким образом, результаты клинико-генеалогических исследований в семьях пробандов свидетельствуют о наследственной природе СПКЯ. Вместе с тем результаты различных исследований, посвященных поиску генетических маркеров заболевания, довольно противоречивы. В связи с гетерогенностью последнего это связано с некоторой противоречивостью суждений относительно типа наследования — аутосомно-доминантного или мультифакториального, обусловленного переплетением в патофизиологии СПКЯ ряда различных системных изменений. В числе генов-кандидатов, участвующих в развитии СПКЯ, рассматривались следующие гены: 17а-ги-дроксилазы (CYP17), CYP11A (участвующего в синтезе холестерола и определяющего уровень тестостерона в плазме периферической крови), инсулина (INS), фоллистатина, ароматазы (СУР 19) и гены, расположенные в коротком плече 11-й хромосомы (11р15.5), с которыми связано развитие ожирения центрального генеза.

К числу предпринимавшихся в этом направлении исследований относились попытки выявления минисателлитных маркеров гена инсулина (INS VNTR), с которыми связано развитие нескольких фенотипов, включая СПКЯ, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, массу тела плода при рождении. Значимых различий в генотипе INS VNTR, фенотипе и частоте обнаружения аллелей, влиянии его полиморфизма на секрецию и действие инсулина и другие параметры при СПКЯ и контроле (в исследовании, осуществленном в чешской популяции) обнаружено не было [206]. Вместе с тем появились указания относительно информативности микросателлитных участков региона инсулина.

В эксперименте была осуществлена попытка изучения генетических нарушений при ожирении в связи с нередким сочетанием его с СПКЯ [160]. Модель индуцирования ожирения у мышей показала сходство во многих отношениях с фенотипом при СПКЯ, в частности по развитию ожирения и снижению плодовитости, но не удалось,

4.2. Синдром поликистозных яичников

однако, получить модели с одновременным полным воспроизведением сопутствующих этому синдрому системных изменений.

В цикле работ, обобщенных в 2001 г. [135], приведены доказательства возможности возникновения при СПКЯ олигогенных нарушений, при которых в патологический процесс вовлекаются одновременно механизмы воздействия на обменные превращения, возникающие в процессе глюко- и стероидогенеза, способствующие одновременному развитию ИР и гиперандрогении. Результаты рассмотренных выше исследований имеют важное значение с точки зрения современных тенденций и отдаленных перспектив совершенствования адъювантных лечебных воздействий, с учетом особенностей вариаций генов ключевых ферментов, участвующих в синтезе и обмене андрогенов (CYP11A) и ароматазы (CYP19). Так, с помощью исследований были получены доказательства того, что в развитии гиперандрогении при СПКЯ важную роль играет полиморфизмом генов в регионе CYP11A [135, 197]. Данное заключение было сделано на основе обследования 20 семей с множественными случаями СПКЯ, а также при сопоставлении уровня содержания тестостерона в периферической крови у пораженных и непораженных СПКЯ 97 больных с верифицированным заболеванием и лиц группы контроля (р = 0,002).

В целом же создается впечатление, что гетерогенность клинических и биохимических нарушений при СПКЯ является фенотипи-ческим проявлением деятельности небольшого количества ключевых генов, обусловленным взаимодействием с факторами внешней среды, к числу которых по отношению к плоду относится организм матери, а на более поздних стадиях жизненного цикла женщины — алиментарные воздействия.

Клиника и диагностика. К настоящему времени наличие различных клинико-патогенетических вариантов СПКЯ является непреложной истиной. Вместе с тем затруднения в их идентификации обусловлены тем, что функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетаются друг с другом, и поражение любого из этих отделов нейроэндокринной системы женщины неизбежно оказывает влияние на состояние других ее звеньев и, следовательно, на функциональное состояние репродуктивной системы в целом. Поэтому в клинической практике почти не встречается изолированных нарушений функций яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы, а обычно имеет место преиму-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

щественное изменение функции какой-либо одной эндокринной железы в сочетании с более или менее выраженными нарушениями других сопряженных функций. В связи с этим у врача нередко возникают затруднения как в диагностике первопричины, обусловившей развитие заболевания, так и, особенно, в уточнении клинико-патогенетического его варианта.

Выделение клинико-патогенетического варианта СПКЯ, в соответствии с современными представлениями, требует одновременной идентификации основных системных нарушений, вовлеченных в патогенез заболевания у каждой конкретной пациентки. Наряду с констатацией наличия ПКЯ, представление о форме заболевания требует уточнения наличия или отсутствия ведущих патогенетических факторов — нарушения функции яичников, ожирения, ги-перинсулинемии и ИР, гиперандрогении (яичниковой, надпочеч-никовой или смешанной), гиперинсулинемии и резистентности к глюкозе (включая и наличие сахарного диабета), степени выраженности нарушений со стороны ЦНС.

СПКЯ сопровождается, как известно, нарушениями менструального цикла, степень тяжести которых обусловлена характером дефекта энзимных систем яичников. Тяжесть этих нарушений различна: олигоменорея или вторичная аменорея; олигоменорея, трансформирующаяся постепенно в ациклические маточные кровотечения; встречаются, хотя и значительно реже, маточные кровотечения ациклического характера. Нарушения менструального ритма сопровождаются хронической ановуляцией, которая обусловливает функциональное, чаще первичное, бесплодие. У части больных заболевание проявляется гирсутизмом различной степени выраженности и ожирением. Первичная же аменорея для СПКЯ нехарактерна и, как правило, имеет другое происхождение.

Основными критериями диагноза СПКЯ являются олиго- или ановуляция, гиперандрогения, документированная с помощью лабораторных тестов при исключении других эндокринопатий, и наличие ПКЯ, верифицированных морфологически или с помощью УЗИ. Поскольку обнаружение характерной картины ПКЯ при УЗИ относится к числу основополагающих критериев заболевания, особо важную роль играет корректное выполнение последнего, так как результаты специально проведенного в этом направлении исследования с участием нескольких внутренних и внешних экспертов выявили отсутствие строгого совпадения в чтении сканограмм.

4.2. Синдром поликистозных яичников

Развивающаяся при СПКЯ аменорея относится к числу нор-могонадотропных, причем нередко этой форме нарушений менструального цикла сопутствуют нарушения цирхорального ритма секреции ГЛ. При этом могут отсутствовать признаки гипоэстро-гении, а проба с прогестероном положительная. В этих условиях менструальноподобная реакция может быть вызвана циклическим назначением прогестагенов или последовательным назначением эстрогенов и прогестерона. Следует учитывать, что при данном заболевании, так же как и при других формах нормогонадотропной аменореи, снижена возможность получения положительного ответа на все виды индуцирования овуляции — препаратами антиэстрогенов, гонадотропинов и ГЛ.