Патофізіологічна характеристика алкоголізму

 

Ендогенний етанол належить до незамінних метаболічних факторів. У нормі його концентрація в крові становить 0,01-0,03 % (0,01-0,03 г/л). Окиснення ендогенного етанолу забезпечує до 10 % усіх енергетичних потреб організму (1г етанолу дає 7,1 ккал). Саме високою калорійністю цієї сполуки пояснюється зниження суб’єктивної потреби у звичайній їжі у людей, що страждають на хронічний алкоголізм, який у свою чергу, лежить в основі аліментарних дистрофій і різних авітамінозів з подальшими органними змінами, що часто спостерігаються у алкоголіків.

В організмі етанол піддається швидкому та ефективному окисненню, здебільшого в печінці (80 %), близько 10 % метаболізується – в інших тканинах і стільки ж виділяється легенями і з сечею. Відомі три ферментні системи мета-болізму етанолу.

Основною є система алкогольдегідрогінази – ферменту цитозольної фракції клітини. Найбільша кількість цього ферменту знаходиться в печінці, хоча він присутній в усіх тканинах. Алкогольдегідрогіназа має кілька ізоферментів, від співвідношення яких може залежати швидкість метаболізму етанолу. Певне співвідношення ізоферментів генетично детерміновано і, очевидно, зу-мовлює різну чутливість людей до алкоголю та наслідків тривалого вживання останнього. За допомогою алкогольдегідрогінази окиснюється 75-90 % алкоголю, що потрапляє в організм.

Окиснення етанолу здійснюється також мікросомально етаноло-окисною системою (МЕОС),яка локалізується на мембранах гладкого цитопла-зматичного ретикулуму і являє собою фрагмент загальної детоксикуючої системи мікросомальної фракції печінки. В здоровій печінці ця система окиснює близько 10-20 % етанолу. Вважають, що мікросомальна етанолоокиснююча система більш активно включається в метаболізм етанолу, якщо в організм потра-пляє надлишкова кількість останнього.

Ще одна система, яка окиснює етанол, – система каталази – вивчена не повністю. В цій реакції бере участь перекис водню, і проходить вона в перокси-сомах. Цим шляхом окиснюється не більш ніж 2 % етанолу.

За участі цих систем етанол переходить в ацетальдегід, який трансфор-мується у вугільну кислоту під дією ферменту ацетальдегіддегідрогенази. Ацетат, що утворюється при окисненні ацетальдегіду, є ключовим метаболітом в обміні білків, жирів та вуглеводів. Він разом з НАД • Н₂ підлягає окисним змінам в мітохондріях і, таким чином, стає джерелом для накопичення енергії у вигляді АТФ. З’єднання ацетату з КоА призводить до появи активної форми – ацетил-КОА, що легко метаболізується шляхом окиснення в мітохондріях печінки та інших тканин в циклі Кребса до кінцевих продуктів (СО₂ і Н₂О) або шляхом включення в багаторазові біосинтетичні реакції. При конденсації двох молекул ацетату утворюється ацетоацетат, який далі перетворюється на бета-оксибутират. Вміст цих двох метаболітів зростає при збільшенні кількості вжитого алкоголю. Незважаючи на швидку утилізацію етанолу в організмі, у хворих на алкоголізм виявляється широкий спектр порушень обміну речовин. Це пояснюється тим, що алкоголь розпадається до Н₂О і СО₂ тільки при вживанні його приблизно до 20 г на добу. При перевищенні цієї дози в організмі накопичується надлишок етанолу і продуктів його розпаду (перш за все ацетальдегіду), які викликають патологічні ефекти.

В організмі у етанола існує багато мішеней. Це пов’язано з його фізико-хімічними властивостями. Етанол здатний змішуватись із водою у будь-яких співвідношеннях. Також легко розчиняється він у ліпідах, без перешкоди проходить через гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри. Взаємодія етанолу з гідрофобними частинами ліпопротеїдів, які складають структурну основу мембран клітин, лежить в основі згубної дії етанолу. В результаті такої взаємодії, що підвищує проникність мембран, в останніх відбуваються конформаційні зміни, які супроводжуються порушенням роботи мембранних насосів (K⁺-Na⁺- і Са²⁺ - АТФаз) та інших мембранних ферментних систем.

У зв’язку з підвищеною спорідненістю етанолу до ліпідів при отруєнні етиловим спиртом страждають перш за все органи, які на нього багаті. При введенні етанолу в кровообіг, якщо його концентрацію прийняти за одиницю, в печінці вона буде дорівнювати 1,5; а в головному мозку – 1,7.

Реакція центральної нервової системи на етанол при його неодноразовому вживанні у здорових людей залежить від дози та індивідуальної чутливості до етанолу, яка пов’язана з активністю алкогольдегідрогенази та ацетальдегіддегідрогенази: якщо концетрація етанолу в крові менш ніж 0,3 г/л, то не ви-являється будьяких відхилень із боку ЦНС; концентрація етанолу від 0,3 до 3,0 г/л викликає різний за виразністю ефект сп’яніння, для якого характерний сим-птомокомплекс, пов’язаний з ослабленням центрального гальмування і розвитком ейфорії.

 

В основі ейфорії лежать біохімічні зміни, зумовлені підвищеною конце-нтрацією ацетальдегіду. Ослаблення центрального гальмування пов’язано з порушеннями, які починаються в роботі мембранної К⁺-, Nа⁺-АТФази у гальмів-них нейронах ЦНС. Окрім того, при таких концентраціях етанолу в крові почи-нає підвищуватися проникність гематоенцефалічного бар’єру, збільшується ви-ділення ацетилхоліну, зменшується виділення адреномедіаторів.

Саме активізацією парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи пояснюється посилення блювотного рефлексу, що спостерігається при сп’янінні, а також слиновиділення, посилення перистальтики, ослаблення гладком’язових сфінктерів шлунково-кишкового тракту і сечостатевої системи.

З часом, при постійному вживанні алкоголю знижується активність окиснення глюкози, утилізація АТФ, синтез білків і ліпідів нейроглії, що стає причиною органічних дегенеративних змін у ЦНС при хронічному алкоголізмі.

Концентрація етанолу в крові від 3,0 до 6,0 г/л викликає гостре отруєння незалежно від індивідуальної переносимості етилового спирту. Настає глибоке пригнічення ЦНС, що клінічно проявляється ступорозним станом, який змінюється втратою свідомості. В ЦНС відзначається ряд біохімічних змін: пригнічення тканинного дихання, зниження активності окиснення глюкози та утилізації АТФ, різке підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єра, що ще більше посилює виділення ацетилхоліну, який призводить до зниження АТ, різкої брадикардії, відбувається виділення гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) в синапсах гальмівних нейронів, значно падає активність K⁺-Na⁺- і Са²⁺-АТФази. Концентрація етанолу понад 6,0 г/л не сумісна з життям. Смерть настає внаслідок викликаних етанолом в ЦНС біохімічних зрушень, які пригнічують активність ферментів, що відповідають за дихання тканин і фосфорилювання. Відзначаються також зміни, які описані вище, але їхня вираженість у даному випадку більш значна, що може стати причиною смерті (глибоке порушення роботи життєво важливих органів унаслідок практично повного припинення їх регуляції з боку ЦНС).

 

Патофізіологічна характеристика хронічного алкоголізму. Постійневживання етанолу, яке створює його концентрацію в крові 0,3-3,0 г/л, може призвести до розвитку хронічного алкоголізму. У ланцюгу подій від першого знайомства людини з спиртними напоями можна виділити три рівні:

* помірне (епізодичне) вживання алкоголю;

* зловживання спиртними напоями без ознак залежності від них;

* хронічний алкоголізм, у прояві якого виділяють три стадії.

Перші два рівні, на думку наркологів, не є хворобою. Перехід від епізодичного вживання до зловживання алкоголем може призвести до тяжких соціа-льних наслідків. Тривале зловживання алкоголем призводить до захворювання – хронічного алкоголізму.

Головним симптомом захворювання (на його першій стадії) є формування алкогольного стилю життя, при якому провідною смислотворчою потре-бою стає вживання алкоголю. Пияцтво стає головною мотивуючою силою, сен-сом життя. Коло інтересів різко звужується (що особливо різко і контрастно проявляється у людей достатньо освічених). Починається професійна деградація. Дуже характерною рисою є неспроможність утримуватись від вживання алкоголю в ситуаціях, які визначають не тільки суспільну і професійну кар’єру чи сімейний добробут, але й саме життя, та здоров’я оточуючих. Усе це характеризує психологічну залежність від алкоголю, поява якої і дозволяє діагностувати першу стадію хронічного алкоголізму. В цій стадії абстинентний синдром ще не спостерігається, хоча з’являються перші вегетосудинні реакції, субдепресивний настрій, котрі, однак, ще знімаються неспецифічними засобами (міцний чай, холодний душ та ін.).

Для другої стадії характерним є переважання біологічних механізмів захворювання. Розвивається кінцева деградація і деформація особистості алкоголіка, тяга до алкоголю в цій стадії носить не тільки нав’язливий, але й імпульсивний характер, що виражає виникнення фізичної залежності, та проявля-ється появою абстинентного синдрому – наявності соматовегетативних і психі-чних порушень у період протверезіння, які знімаються тільки вживанням нової дози алкоголю (похміллям).

У третій стадії хронічного алкоголізму залежність від алкоголю набу-ває життєвонеобхідного значення – потреба в спиртному стає в один ряд із потребою в їжі, сні. Нормальна життєдіяльність без алкоголю стає майже неможливою, при стані сп’яніння відсутні підвищений настрій і стимулюючий ефект. Інтоксикація лише стабілізує психосоматичні функції. Абстинентний синдром супроводжується найбільш вираженими соматовегетативними і неврологічни-ми розладами. Хворий повинен похмелитися, «щоб не вмерти».

 

З патофізіологічної точки зору, розвиток феномена психічної залежності від алкоголю (друга стадія алкоголізму) пов’язаний з порушенням біохімічних процесів в ЦНС, які індукуються надлишковою концентрацією ацетальдегіду, рівень якого короткочасно підвищується в крові після кожного прийому екзогенного етанолу. Ацетальдегід у 30 разів токсичніший за етанол (його мінімальна смертельна доза у 30 разів нижча, ніж для етанолу). Однак у нормі при прийомі навіть дуже високих доз етанолу концентрація ацетальдегіду в крові підвищується не набагато і на короткий час, тому що він дуже активно окиснюється до оцтової кислоти, яка метаболізується до кінцевих продуктів – Н₂О і СО₂. В нормі активність ацетальдегіддегідрогенази прямо пропорційна кількості субстрату, що окислюється, бо при збільшенні концентрації ацетальдегіду автоматично підвищується активність ацетальдегідрогенази, внаслідок чого ацетальдегід, що утворився, не встигає спричинити будьякий патологічний ефект.

Однак ацетальдегід не є менш активною у хімічному відношенні речовиною, ніж етанол. Особливо цікавою є його здібність легко реагувати з аміногрупами амінів взагалі та біогенних амінів зокрема. В останньому випадку мо-жливе утворення тетрагідроізохінових похідних, які належать до групи ендогенних морфіноподібних речовин (ендофінів), що може відбуватися двома шляхами:

* ацетальдегід може вступати прямо в реакцію з дофаміном (реакція Пікте-Спенглера) з утворенням сальсолінолу;

* під впливом ацетальдегіду може утворюватися тетрагідропапаверолін.

В нормі з дофаміну спочатку утворюється 3,4-діоксифенілацетальдегід і потім 3,4-діоксифенілоцтова кислота. Останнє перетворення проходить при активній участі ацетилдегідрогенази; у зв’язку з тим, що цей ферментне є високоспецифічним, він окиснює всі альдегіди, тому числі й ацетальдегід. При збільшенні концентрації ацетальдегіду після прийому екзогенного етанолу частина ацетидцегідрогенази вивільняється для окиснення його збільшених кількостей, надлишком чого є автоматичне збільшення концентрації недоокисненого 3,4-діоксифенілацетальдегіду, молекули якого здатні вступати в реакцію з дофаміном і утворювати тетрагідропапаверолін.

Сальсолінол і тетрагідропапаверолін мають морфіноподібну активність та є, крім того, субстратом для інших, ще більш активних морфіноподібних сполучень. Ці речовини діють на опіатні рецептори гіпоталамічного «центру задоволення», індукують ейфорію при прийомі алкоголю і формують патологі-чну пристрасть до нього. Виникає «спорзне коло»: прийом алкоголю – поява підвищених концентрацій ацетальдегіду – утворення сальсоліному і тетрагідропапавероліну – стимуляція гіпоталамічного «центру задоволення» – потяг до нових прийомів алкоголю.

Описане «спорзне коло» відображає сутність механізму формування патологічної пристрасті до алкоголю. В нормі у процесі обміну ендогенного етанолу сальсолінол і тетрагідропапаверолін практично не утворюються, або утворюються у мінімальних кількостях, не порушуючи нормальної роботи ЦНС. При прийомі екзогенного етанолу навіть короткочасне збільшення концентрації ацетальдегіду (до моменту його повного окиснення ацетилдегідрогеназою) достатньо для індукції утворення сальсолінолу і тетрагідропапавероліну. Якщо в процесі прогресування хронічного алкоголізму активність ацетилдегідрогенази починає падати раніше і швидше, ніж алкогольдегідрогенази, то концентрація альдегіду після кожного прийому алкоголю зростає більшою мірою і довше утримується в крові.

З цього випливає, що патологічна пристрасть до алкоголю з розвитком хвороби прогресує. Психологічна поява її, однак, відходить на другий план, тому що провідним фактором на другій і тим більше на третій стадії алкоголізму стає фізична залежність від етанолу. Хворий на цих стадіях п’є вже не для того, щоб отримати задоволення, а щоб запобігти погіршенню стану, пов’язаному з абстинентним синдромом. Розвиток фізичної залежності від етанолу, яка починає проявлятися з другої стадії хронічного алкоголізму, зумовлений прогресуванням двох тісно пов’язаних процесів: підвищення толерантності до етанолу і розвитком абстинентного синдрому.

Підвищення толерантності до етанолу. Сутність цього процесу полягає у виробленні пристосовувальних реакцій організму на повторний прийом алкоголю. Процеси в ЦНС, що розвиваються при цьому, прямо протилежні тим, що викликаються етанолом:

* підвищується синтез адреномедіаторів;

* зменшується чутливість холінорецепторів;

* падає активність синтезу ГАМК;

* зростає синтез нових молекул K⁺-Na⁺- та Са²⁺-АТФаз.

Перелічені аварійні заходи дозволяють організму якоюсь мірою пристосовуватись до періодичного підвищення рівня етанолу. Але при повній відміні вживання етилового спирту ці ж процеси стають для організму негативними, бо індукують розвиток абстинентного синдрому.

Абстинентний синдром. Механізм абстинентного синдрому полягає втому, що біохімічні процеси, які змінилися під час розвитку підвищеної толерантності до етанолу, продовжуються, тоді як протилежні їм ефекти підвищення концентрації етанолу зникають при відміні вживання етанолу.

В результаті відбувається дуже швидке порушення роботи вегетативної нервової системи, що проявляється в різкій активації її симпатичного відділу при одночасному ослабленні холінергічних ефектів.

У ЦНС, окрім того, ослаблюється центральне гальмування, активізується робота К⁺-, Na⁺- та Са²⁺-АТФаз. Клінічно це проявляється розвитком тахікардії, гіпертензїї, ангіоспазмів, що викликає сильні головні болі, болі в серці; при різкому збудженні виявляється агресивність та суб’єктивне почуття неспокою. Різке підвищення артеріального тиску може ускладнитися розвитком геморагічного інсульту, спазмом судин головного мозку (ішемічний інсульт), спазмами судин серця (інфарктами). Ці порушення можуть бути пригнічені лише черговим прийомом алкоголю.

Індукція фізичної залежності від алкоголю також пов’язана зі створенням тепер уже іншого «спорзного кола»: підвищення толерантності до етанолу – виникнення та посилення абстинентного синдрому.

 

Принципи патогенетичної терапії гострого і хронічного отруєння етанолом. При гострому отруєнні етанолом(концентрація в крові більш ніж3г/л) проводиться загальна дезінтоксикаційна терапія, що застосовується при багатьох інших отруєннях. Сутність її полягає в активізації виведення токсичної речовини і проведенні симптоматичного лікування. Для активізації виведення етанолу внутрішньовенно вводять велику кількість рідини (ізотонічний розчин натрію хлориду, неогемодез, поліглюкін та ін.) при одночасному форсуванні діурезу (введенні лазиксу, фуросеміду); при атонії сечового міхура здійснюють його катетеризацію. Обов’язково промивають шлунок. Проводять інтенсивну симптоматичну терапію, при зниженні артеріального тиску призначають адре-номіметики, холінолітики, великі дози глюкокортикоідів. Для покращення газообміну використовують дихальні суміші з підвищеним вмістом кисню, при погіршенні дихання призначають анальгетики (лобелін, коразол, цититонтаін.) і при необхідності переводять хворого на штучне дихання. Для зменшення центрального гальмування використовують бемегрид, кофеїн, для стимулюван-ня серцевої діяльності – кордіамін, камфору.

Лікування хронічного алкоголізму одночасно має на меті пригнічення патологічної пристрасті до етанолу (психологічна залежність від алкоголю) та усунення абстинентного синдрому (фізична залежність від алкоголю).