Методичні рекомендації для студентів
Практичне заняття №11 «Гемофілії. Тромбоцитопенічна пурпура»
Актуальність
Частота гемофілії А коливається від 1 випадку на 20 тисяч населення до 1 на 10 тисяч населення. Гемофілією А і В хворіють лише хлопчики, а гемофілією С – хлопчики і дівчатка. Поширеність гемофілії С складає близько 1 випадку на 1 млн. населення.
Тромбоцитопенічна пурпура – найбільш розповсюджене захворювання із групи геморагічних діатезів. Частота виявлення нових випадків тромбоцитопенічної пурпури складає від 10 до 125 на 1 млн населення в рік. Захворювання, як правило, маніфестує в дитячому віці. До 10-літнього віку захворювання зустрічається з одинаковою частотою у хлопчиків та дівчаток, а після 10 років та у дорослих – в 2-3 рази частіше в осіб жіночої статі.
Навчальна мета:
· навчити студентів розпізнавати основні симптоми і синдроми при гемофілії, тромбоцитопенічній пурпурі;
· ознайомити студентів з методами обстеження, які застосовують для діагностики гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури, показаннями для їх призначення, методикою виконання, діагностичною цінністю кожного з них;
· навчити студентів самостійно трактувати результати проведених обстежень;
· ознайомити студентів з тактикою лікування гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури.
Задачі для самостійної роботи під час підготовки до заняття:
· анатомо-фізіологічні особливості системи кровотворення;
· сучасну схему згортальної та протизгортальної систем крові;
· фармакодинаміка, побічні дії ліків, які застосовують при лікуванні гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури.
Що повинен знати студент:
· класифікацію гемофілії;
· етіологію й патогенез гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури;
· клінічні прояви гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури;
· ускладнення гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури;
· методи діагностики гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури;
· підходи до лікування гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури.
Що повинен вміти студент:
· знаходити клінічні симптоми гемофілії та тромбоцитопенічної пурпури;
· назначати лабораторні та інструментальні методи обстежень;
· оцінювати дані лабораторних досліджень крові (загальний аналіз крові, коагулограма, біохімічні показники);
· проводити диференціальний діагноз;
· назначати лікування, проводити первинну і вторинну профілактику;
· вирішувати питання експертизи працездатності хворих.
Перелік практичних навиків, які повинен освоїти студент:
· уміти визначати ретракцію кровяного згустка, час кровотечі за Дюке, судинні проби у хворих на гемофілію;
· уміти правильно інтерпретувати клінічні аналізи крові, показники тестів коагулограми, функції тромбоцитів, визначення факторів згортання крові;
· володіти методом визначення груп крові та резус-фактора, проведення проби на біологічну та індивідуальну сумісність крові.
Зміст теми:
Гемофілії – це група спадкових геморагічних діатезів, які характеризуються дефіцитом факторів згортання, що приводить до порушення утворення тромбопластину, зсідання крові і підвищеної кровоточивості.
Розрізняють наступні види гемофілій:
1) Гемофілія А – обумовлена дефіцитом VIII фактора згортання (антигемофільного глобуліну), по Х-хромосомі, спадковість за рецесивним типом. Хворіють лише чоловіки. Зустрічається приблизно у 85% дітей, хворих на гемофілії.
2) Гемофілія В – обумовлена дефіцитом IX фактора згортання (плазмового компонента тромбопластину або фактора Крістмаса), по Х-хромосомі; спадковість за рецесивним типом. Хворіють лише чоловіки. Зустрічається приблизно у 15% дітей, хворих на гемофілії.
3) Гемофілія С – обумовлена дефіцитом XI фактора згортання (плазмового попередника тромбопластину), успадковується аутосомно, за рецесивним типом; хворіють хлопчики і дівчатка. Зустрічається дуже рідко (менше 1% дітей з гемофіліями).
Патологічна хромосома X з геном гемофілії передається від хворого батька донькам. При цьому доньки самі на гемофілію не хворіють, оскільки змінена (від батька) хромосома X компенсується у них повноцінною (від матері) хромосомою X. Доньки хворого гемофілією служать носіями гена гемофілії, передаючи гемофілію половині синів, які успадковують змінену (що містить ген гемофілії) хромосому X. Сини, що успадковують материнську хромосому X, на гемофілію не хворіють. При гемофілії приблизно в 25% хворих не вдається виявити родинного анамнезу, вказуючого на схильність до кровоточивості, що пов'язано, мабуть, з новою мутацією гена. Це так звана спонтанна форма гемофілії. З'явившись у сім'ї, вона, як і класична, надалі стає спадковою. Випадки народження дівчаток, страждаючих гемофілією, украй рідкі. Таке можливе, якщо батько хворий на гемофілію, а мати є носієм.
Клінічна картина
Гемофілія може виявитися в будь-якому віці. Найбільш ранніми ознаками захворювання можуть бути кровотечі з перев'язаної пуповини в новонароджених, кефалогематома, крововиливи під шкіру. На першому році життя у дітей, страждаючих гемофілією, кровотеча може виникнути під час прорізування зубів. Захворювання частіше виявляють після року, коли дитя починає ходити, стає активнішим, у зв'язку з чим зростає ризик травматизації. Гемофілії властивий гематомний тип кровоточивості, для якого характерні гемартрози, гематоми, відстрочені (пізні) кровотечі.
- Типовий симптом гемофілії – крововиливи в суглоби (гемартрози), що дуже болючі і нерідко супроводяться високою лихоманкою. Частіше страждають колінні, ліктьові, гомілковоступневі суглоби, рідше – плечові, тазостегнові і дрібні суглоби кистей і стоп. Після перших крововиливів кров у синовіальній порожнині поступово розсмоктується, функція суглоба відновлюється. При повторних крововиливах утворюються фібринозні згустки, які відкладаються на капсулі суглоба і хрящі, а потім проростають сполучною тканиною. Порожнина суглоба облітерується, розвивається анкілоз. Окрім гемартрозів при гемофілії можливі крововиливи в кісткову тканину, що приводить до асептичних некрозів, декальцинування кісток.
- Для гемофілії характерні розповсюджені крововиливи; часто виникають гематоми - глибокі міжм'язові крововиливи. Розсмоктування їх відбувається повільно. Кров, що вилилася, довгий час залишається рідкою, тому легко проникає в тканини і вздовж фасцій. Гематоми можуть бути настільки значними, що здавлюють периферичні нервові стовбури або крупні артерії, викликаючи паралічі і гангрени. При цьому виникають інтенсивні болі.
- Гемофілії властиві тривалі кровотечі зі слизових оболонок носа, ясен, порожнини рота, рідше ШКТ, нирок. До важких кровотеч можуть привести будь-які медичні маніпуляції, особливо внутрішньом'язові ін'єкції. Небезпечні кровотечі зі слизової оболонки гортані, оскільки вони можуть привести до виникнення гострої непрохідності дихальних шляхів, у зв'язку з чим може виникнути потреба трахеостомії. До тривалих кровотеч приводять екстракція зуба і тонзилектомія. Можливі крововиливи в головний мозок і мозкові оболонки, що приводять до летального наслідку або важких уражень ЦНС.
- Особливість геморагічного синдрому при гемофілії – відстрочений, пізній характер кровотеч. Зазвичай вони виникають не відразу після травми, а через деякий час, інколи через 6-12 год і більше, залежно від інтенсивності травми і важкості захворювання; це пов'язано з тим, що первинну зупинку кровотечі здійснюють тромбоцити, вміст яких не змінений.
Ступінь недостатності антигемофільних факторів схильний до коливань, що зумовлює періодичність в проявах кровоточивості. Важкість геморагічних проявів при гемофілії пов'язана з концентрацією антигемофільних факторів.
Форми гемофілії залежно від концентрації антигемофільного фактора
| Форми гемофілії | Концентрація антигемофільного фактора, % |
| Важка | Менше 3 |
| Середньої важкості | 3-5 |
| Легка | 6-15 |
| Латентна | Вище 15 |
| Субклінічна | 16-35 |
Діагностика
Діагностика гемофілії базується на родинному анамнезі, клінічній картині і даних лабораторних досліджень, серед яких провідне значення мають наступні зміни
• Збільшення тривалості згортання капілярної і венозної крові.
• Сповільнення часу рекальцифікації.
• Порушення утворення тромбопластину.
• Зниження споживання протромбіну.
• Зменшення концентрації одного з антигемофільних факторів (VIII, IX, ХІ).
Тривалість кровотечі і вміст тромбоцитів при гемофілії нормальні, проби джгута, щипка та інші ендотеліальні проби негативні. Картина периферичної крові не має характерних змін, за винятком більш-менш вираженої анемії у зв'язку з кровотечею.
Необхідно звернути увагу на важливість звичайної коагулограми і проведення геморагічних тестів для постановки діагнозу гемофілії і визначення її виду. Серед лабораторних тестів найбільше значення мають: час зсідання крові за Лі-Уайтом (норма - 5-10 хв.), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) (норма - 15-30 с.), збільшення часу рекальцифікації (норма - 60-120 с.), аутокоагуляційний тест.
Для визначення виду гемофілії проводять корекційні проби, для чого використовуються препарати крові із заздалегідь відомим дефіцитом факторів згортання: старою нормальною сироваткою з дефіцитом VIII фактора; плазмою крові, адсорбованою сульфатом барію (відсутній IX фактор), і сумішшю обох попередніх препаратів. Якщо згортання відбувається після додавання до крові хворого плазми, адсорбованої сульфатом барію, то у хворого - гемофілія А. Якщо - після додавання старої нормальної сироватки, то у хворого - гемофілія В. Якщо порушення згортання ліквідуються відразу обома видами плазми. то у хворого - гемофілія С.
Лікування
Основним методом лікування гемофілій є замісна терапія.
Лікувальна терапія при гемофілії А: проводиться препаратами, які мають VIII фактор зсідання крові. Це антигемофільна плазма, кріопреципітат, ліофілізований концентрат фактора VIII. Антигемофільна плазма менш ефективна: підвищує рівень VIII фактора на 10-15% і на короткий час). Вводять її 3 рази в день в/в струменево. Кріопреципітат, отриманий шляхом охолоджування (кріозгортання) плазми, має високу концентрацію фактора VIII, фібриногену, фактора Віллебранда, XII фактора, але мало альбуміну та інших білків, і тому його можна вводити в кров хворих в чималих кількостях. Вміст фактора VIII вимірюється в од., які вказані на етикетці. Вводиться препарат в/в струменево 1-2 рази на добу. Концентрат фактора VІІІ (моноклейт, кріофактор, фекторейт, кріобумен) високоактивний препарат з високою концентрацією фактора VIII і дуже низьким вмістом баластних речовин. Використовується за методикою використання кріопреципітату.
Достатній гемостатичний рівень F VIII і F IX в різних клінічних ситуаціях і дозування концентратів F VIII і F IX
| Клінічна ситуація | Необхідна концентрація плазми % від плазми, отриманої з пулу | Необхідна для гемостазу доза МО на кг ваги тіла |
| Гемартроз та незначні гематоми | 15-25 | 10-15 |
| Важкі гемартрози та значні гематоми | 30-60 | 20-35 |
| Хірургічне втручання та кровотечі, що загрожують життю | 60-100 | 40-60 |
При гемофілії В проводити лікування можна свіжозамороженою плазмою або сухою донорською плазмою. Також використовують концентрат протромбінового комплексу (РРSB), який містить протромбін, проконвертин, VIII, IX і Х фактори. Можна використовувати і антигемофільну плазму. Ці препарати також вводять струменево в/в 2 рази на добу. Використовують зараз концентрати фактора ІХ (бебулін, гемофактор) - 1 раз на добу (через 24 години) 4-8 доз. Гемостатичну терапію проводять до повної зупинки кровотечі. Ці препарати не можна змішувати з будь-якими іншими препаратами. Не можна до стійкої зупинки кровотечі вводити кровозамінники, щоб не допустити розведення антигемофільних чинників. При гемофілії С використовуються трансфузії нативної плазми, сухої плазми або антигемофільної плазми 1 раз в 1-2 доби. За відсутності препаратів плазми при небезпечних для життя станах можливе використання свіжої консервованої крові.
Для лікування інгібіторної форми гемофілії використовують плазмаферез з введенням свіжозамороженої плазми і кріопреципітату, глюкокортикоїди (преднізолон) в дозі 4-5 мг/кг/добу, введення РРSB, комплексне лікування концентратами фактора VIII, РРSB, плазмаферез і преднізолон. Для лікування гострих гемартрозів показана тимчасова іммобілізація кінцівки. Проводиться пункція суглоба і аспірація крові з суглоба. Внутрішньосуглобово вводиться гідрокортизон або інші розчинні глюкокортикоїдні препарати. На ранніх стадіях артрозу (І-ІІ ст.) рекомендують оперативне втручання - синовектомію.
Зі симптоматичних способів для зупинки кровотечі і для локальної гемостатичної терапії використовують: епсилон-амінокапронову кислоту, ПАМБА, аеростатичну губку, колагенову гемостатичну губку, андроксон.
Профілактика
Захворювання невиліковне, первинна профілактика неможлива. Велике значення має профілактика кровотеч. Слід уникати внутрішньом'язового введення лікарських засобів через небезпеку виникнення гематом. Лікарські препарати доцільно призначати перорально або вводити внутрішньовенно. Дитина з гемофілією повинна відвідувати стоматолога кожні 3 міс, щоб попередити можливу екстракцію зуба. Батьків хворого гемофілією необхідно ознайомити з особливостями догляду за дітьми з цим захворюванням і принципами надання їм першої допомоги. Оскільки хворий гемофілією не зможе займатися фізичною роботою, батьки повинні розвивати у нього схильність до інтелектуальної праці.
ІДІОПАТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕНІЧНА ПУРПУРА (ІТП) (синоніми: аутоімунна тромбоцитопенія, первинна імунна тромбоцитопенічна пурпура, хвороба Верльгофа) - це захворювання, що, як правило, виникає внаслідок імунного конфлікту, спрямованого на антигени тромбоцитів або мегакаріоцитів, і характеризується зниженням кількості тромбоцитів менше 150 тис./л при відсутності інших відхилень при підрахунку форменних елементів крові, нормальною або підвищеною кількістю мегакаріоцитів у кістковому мозку, відсутністю в пацієнтів клінічних проявів інших захворювань або факторів, здатних викликати тромбоцитопенію (наприклад, СЧВ, ВІЛ-інфекція, лейкемія, мієлодисплазії, уроджені й спадкові тромбоцитопенії, лікування деякими препаратами), а також геморагічним синдромом.
Історія. Симптоми ІТП відомі ще із часів Гіппократа, але тільки в 1735 році Верльгоф виділив ІТП як самостійну нозологічну одиницю й описав її як “хворобу плямистих геморагій” у молодих жінок. Верльгоф також описав випадки спонтанного й повного видужання. А майже через 150 років було доведено, що причиною геморагій при хворобі Верльгофа є зменшення кількості тромбоцитів у крові.
Класифікація.
За характером перебігу виділяють наступні форми ІТП:
А. Гострі (триваючі менше 6 місяців);
В. Хронічні:
- з рідкими рецидивами;
- із частими рецидивами;
- безупинно рецидивуючий перебіг.
За періодом хвороби виділяють:
A. Загострення (криз);
В. Клінічну ремісію (відсутність яких-небудь проявів геморагічного синдрому, причому зберігається тромбоцитопенія);
С. Клініко-гематологічну ремісію.
ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ
У дорослих у більшості випадків захворювання носить спорадичний характер і має нез'ясовану етіологію. У деяких випадках обтяжений сімейний анамнез. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура розвивається після ревматичних захворювань, аутоімунних васкулітів, алергійних реакцій, трансплантації органів. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура може розвинутися внаслідок дифузного ушкодження ендотелію чи дисемінованого тромбоутворення, обумовлених різними етіологічними причинами.
Оскільки загальновідомо, що ІТП – захворювання набуте, генетичних досліджень проводиться мало. Однак відомо, що при цьому захворюванні імунна відповідь генетично детермінована. За даними деяких авторів, у розвитку ІТП певну роль відіграє спадкова схильність, передана по аутосомно-домінантному типу, якісна неповноцінність тромбоцитів.
КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ОСОБЛИВОСТІ
Серед хворих переважають жінки молодого віку. Класична пентада клініко-лабораторних ознак:
• ураження нирок;
• лихоманка;
• тромбоцитопенія;
• мікроангіопатична гемолітична анемія;
• неврологічні порушення.
Діагноз – тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром вірогідний при наявності двох основних ознак:
• мікроангіопатичної гемолітичної анемії;
• тромбоцитопенії.
У 50% хворих поєднання мікроангіопатичної гемолітичної анемії та тромбоцитопенії супроводжується неврологічними порушеннями і ураженням нирок.
Загальними симптомами для даного синдрому є: загальна слабкість, швидка втомлюваність (30-35% хворих). Болі в животі звичайно з'являються у невеликої кількості хворих. Неврологічні зміни спостерігають у більшості (90%) хворих: головні болі, сплутаність свідомості, геміпарези і геміплегії, дисфазія, диплопія, судоми, іноді кома.
Геморагічні симптоми з'являються у 90-95% пацієнтів. Характерні петехіальні висипи, носові кровотечі, кровотечі з органів травного тракту, менорагії. Також спостерігаються кровохаркання, у важких випадках – субарахноїдальні та інтраміокардіальні крововиливи.
Кров: анемія, виражена тромбоцитопенія, фрагментація еритроцитів. Кількість лейкоцитів у периферичній крові та у кістковому мозку нормальна чи незначно підвищена.
Активність ЛДГ прямо пропорційна ступеню гемолізу. Визначають підвищення вмісту в плазмі вільного гемоглобіну і некон'югованого білірубіну. У половини хворих визначають збільшення рівня креатиніну сироватки крові та сечовини.
В аналізі сечі – мікрогематурія, циліндрурія і протеїнурія. Специфічним проявом захворювання є тромбоцитарно-гіалінові тромби, які виповнюють просвіт артеріол і капілярів, що виявляються в біоптатах ділянок шкіри в місцях крововиливів чи ясен. Виражених ознак запалення в стінках тромбованих судин не визначається. У біоптатах нирок виявляють тромбоцитарні і фібринові тромби, що можуть призводити до оклюзії просвіту гломерулярних капілярів. Подібні порушення можуть спостерігатися при прееклампсії (еклампсії), злоякісній гіпертензії, склеродермії.
ЛІКУВАННЯ
Першим етапом лікування є замінні трансфузії свіжозамороженої плазми і плазмаферез. Щоденні замінні переливання плазми (40-80 мл/кг маси тіла) проводять до зникнення неврологічних симптомів і нормалізації вмісту тромбоцитів і рівня ЛДГ. Як правило, стан пацієнтів поліпшується через 1-2 тижні після початку замінних переливань плазми і плазмаферезу, зникнення симптомів захворювання звичайно настає через 3-4 тижні. Після нормалізації вмісту тромбоцитів і збереження фізіологічних показників активності ЛДГ сироватки протягом 3-5 діб рекомендовано проведення підтримуючих трансфузій (300-400 мл плазми 1 раз у 10-14 днів). При стабільному стані пацієнта протягом декількох місяців трансфузійну терапію припиняють.
Клінічні симптоми тромботичної тромбоцитопенічної пурпури можуть відновитися через якийсь час після припинення замінних переливань плазми. У таких випадках рекомендовано повторення курсу замінних трансфузій плазми і плазмаферезу.
Глюкокортикоїди: преднізолон у дозі 1-2 мг/кг на добу усередину часто використовують одночасно із замінними переливаннями плазми.
Антитромбоцитарні препарати (аспірин, дипіридамол, тиклід): застосування антитромбоцитарних препаратів при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі можливо в якості додаткових до замінних переливань плазми лікувальних заходів при відсутності виражених геморагічних проявів.
Спленектомія: при неефективності замінних переливань плазми і плазмаферезу, зростанні частоти рецидивів захворювання показана спленектомія (у передопераційному періоді рекомендовано проводити курс високодозової терапії глюкокортикоїдами).
Інші методи лікування: для лікування тромботичної тромбоцитопенічної пурпури застосовують вінкристин (по 2 мг в/в протягом 4-х днів з 4-разовим повторенням курсу), інші лікарські препарати, що володіють імунодепресивною дією – азатіоприн, циклофосфан.
Терапевтичний ефект має імуноглобулін для в/в введення. При масивних, загрозливих для життя хворого кровотечах можливе застосування тромбоцитарного концентрату.
ПЕРЕБІГ І ПРОГНОЗ
При тяжких формах захворювання смерть настає протягом місяця після появи перших ознак тромботичної тромбоцитопенічної пурпури. Застосування плазмаферезу підвищує виживання хворих до 90%. У 20-25% випадків розвиваються пізні рецидиви. Проведення підтримуючого лікування не впливає на частоту появи рецидивів захворювання.
Література:
1. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г. И. Козинца и В.А. Макарова - М.: «Триада-Х», 1998. - 480 с.
2. Справочник по гематологии / А.Ф.Романова, Я.И. Выговская, В.Е.Ло-гинский и др.; Под ред. А.Ф.Романовой. – К.:Здоров’я, 1997. - 324 с.
3. Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1988. - 336 с.
4. Гайдукова С.М., Виговська Я.І., Третяк Н.М. Гематологія і трансфузіологія. – К.: ВПЦ “Три крапки”, 2001. – 752 с.
