Лекции.Орг


Поиск:




Патогенез и механизмы разрушения суставов




Триггерный фактор РА у генетически чувствительного индивидуума неизвестен. Свидетельства инфекционной этиологии были обнаружены при ряде других хронических воспалительных заболеваний суставов, включая болезнь Lyme, вызываемую спирохетой Borrelia burgdorferi, реактивный артрит, вызываемый кишечными микроорганизмами, Chlamydia и другими бактериями, а также артрит, ассоциированный с вирусом Т-клеточной лейкемии человека I типа (HTLV-I).

Наличие цитокинов является критическим при текущем процессе воспаления и разрушения сустава.

Хотя делались попытки доказать инфекционную этиологию РА, отсутствуют явные свидетельства того, что в патогенез этого заболевания вовлечена инфекция. Однако существует множество доказательств роли генетических факторов в восприимчивости к этому заболеванию.

У монозиготных близнецов частота РА повышена по сравнению с дизиготными. Кроме того, гены, чувствительные к этому заболеванию, были обнаружены у больных РА. Гены, связанные с чувствительностью к РА, включающие HLA-DR4 и HLA-DR1, находятся в системе гистосовместимости - части главного комплекса тканевой совместимости (major histocompatibility complex - MHC), расположенного на коротком плече хромосомы 6.
Гены МНС класса II далее локализуются в области HLA-D, которая заключает в себе три сублокуса: HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ. Эти гены кодируют гетеродимерные молекулы клеточной поверхности.

Последние выражены главным образом на клетках иммунной системы, включающих В-лимфоциты, активированные Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки, и имеют важное значение для иммунного ответа как участки, с которыми связываются обработанные пептиды, и затем стимулируют Т-лимфоциты СД4+ в процессе, известном как представление антигена. Представление антигена соответствующим Т-лимфоцитам СД4+ стимулирует эти клетки на обеспечение помощи В-клеткам в выработке антител и индуцирует другие иммунные функции этих клеток, включая пролиферацию и выработку цитокина.

Гены области HLA-D характеризуются высокой степенью полиморфизма. Связь разных подтипов HLA-DR4 c PA хорошо подтверждена документально; действительно, наличие HLA-DR4 связано с увеличением относительного риска развития РА в 5,8 раза. Чувствительность к заболеванию в дальнейшем стали связывать с полиморфизмом региона HLA-D, который делят некоторые аллельные варианты генов HLA-DR4 и HLA-DR1. Эта область кодирует сохраненную последовательность аминокислот третьей гипервариабельной области DRВ1, названной "разделенным эпитопом" ("shared epitope"), поскольку она является общей для трех чувствительных подтипов. Разделенный эпитоп локализуется на участке позиций аминокислот от 70 до 74 (QKRAA или QRRAA).

Роль разделенного эпитопа в патогенезе РА точно не установлена, однако существует предположение, что эта область позволяет представлять критические антигены Т-лимфоцитам СD4+ в синовиальных тканях и/или в отдалении от самого сустава. Согласно этой гипотезе, Т-лимфоциты играют центральную роль как при начале заболевания, так и при хронических фазах РА. Однако если исследовать особенности цитокинов, синтезированных в ревматоидной синовиальной оболочке, трудно идентифицировать цитокины, синтезированные Т-клетками.

Преобладают следующие синтезированные цитокины: интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли a (TNF-a), интерлейкин-6 (IL-6), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF) и другие цитокины, синтезированные преимущественно активированными макрофагами и фибробластами. Эти "провоспалительные" цитокины образуются клетками, выстилающими синовиальную оболочку, а также макрофагами и фибробластами, расположенными под ней. В связи с этим возникло альтернативное мнение, что центральную роль в воспалительном процессе при РА играют скорее клетки линии моноцитов-макрофагов, а не Т-клетки. Споры между сторонниками этих двух концепций продолжаются, причем в пользу каждой из них приводятся веские аргументы.
Наличие цитокинов, продуцируемых при РА, является критическим при текущем процессе воспаления и разрушения сустава. В клинических испытаниях нейтрализующих анти-TNF-a-антител продемонстрировано выраженное клиническое улучшение у пациентов с установленным РА, что ясно свидетельствует о центральной роли этого цитокина в воспалительном процессе. Одной из важных функций этого и других "провоспалительных" цитокинов является регулирование адгезивных молекул.
Была показана экспрессия нескольких классов адгезивных молекул на клетках внутри ревматоидной синовиальной оболочки. Экспрессия этих молекул является критическим фактором в плане сохранения и продолжения привлечения лимфоцитов и клеток линии моноцитов-макрофагов в ревматоидную синовиальную оболочку. Среди молекул адгезии - селектины, интегрины, молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), молекулы 1 и 2 межклеточной адгезии (ICAM-1 и ICAM-2) и др.

Другая важная функция цитокинов в ревматоидном суставе - индукция ферментов, которые, по мнению некоторых авторов, участвуют в разрушении хряща и кости, происходящем при подтвержденном РА.
В процессе разрушения задействованы ферменты нескольких классов, такие как катепсины и серин протеазы. Возможно, наиболее изученными ферментами являются принадлежащие к семейству матриц металлопротеиназ (ММРs), которое может быть разделено на основе специфичности субстрата на три категории: коллагеназы, стромелизины и желатиназы.
Продукция коллагеназы и стромелизина-1 клетками, выстилающими синовиальную оболочку, была продемонстрирована гибридизацией in situ в ревматоидной синовиальной оболочке; продукция этих ферментов регулируется IL-1 и ТNF-a. Считают, что действие этих ферментов играет определенную роль в разложении хряща и повреждении ткани, а возможно, и в стимулировании потери кости при РА. В синовиальных тканях при РА также были обнаружены некоторые желатиназы, разрушающие денатурированный коллаген, коллаген оболочки основания и коллаген типа V в кости и, возможно, участвующие в процессе разрушения.
Другие важные патологические изменения при РА наблюдаются на границе между синовиальной оболочкой и костью. Пролиферативная, воспаленная синовиальная ткань прилипает к хрящу на поверхности раздела между хрящом и костью и в конце концов разрастается над поверхностью хряща. Ткань, находящаяся в этих участках, обычно относится к паннусу. Хотя ведутся споры относительно источника и природы этой ткани, похоже, что клетки, появившиеся из паннуса, обладают способностью вторгаться в хрящ и наносить ему вред, очевидно, посредством воздействия ферментов, индуцированного продукцией цитокина внутри самого паннуса. Потеря кости, видимо, опосредуется гигантскими костными клетками, расположенными в субхондриальной кости в участках инвазии паннуса. Кровяные сосуды и другие типы клеток (включая полиморфно-нуклеарные лейкоциты и тучные клетки) перемещаются в паннус, трансформируя его со временем в ткань, похожую на фиброзную и известную как недействующий паннус. Потеря хряща и кости при РА может быть тяжелой и приводить к неустойчивости сустава и даже фиброзному анкилозу.

Для постановки диагноза необходимо иметь 4 критерия и они должны наблюдаться у больного не менее 6 недель.

 

Рабочая классификация:

I. По клинической характеристике:

§ Моноартрит

§ Олигоартрит

§ полиартрит

II.

· с системными проявлениями (васкулит, нефрит и т.д.)

· с преимущественным поражением суставов

III.

· серопозитивный

· серонегативный

 

IV. По течению:

· медленно прогрессирующий

· быстро прогрессирующий

 

V. По степени активности:

· нулевая - ремиссия

· I - минимальная

· II - умеренная

· III - максимальная

 

VI. R - логическая стадия по Штейнброкеру:

1. околосуставной остеопороз

2. + сужение суставной щели и единичные эрозии

3. + множественные узуры

4. + фиброзные или костные анкилозы

 

VII. Функциональная способность: сохранена, ограничена или утрачена.

 





Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2015-09-20; Мы поможем в написании ваших работ!; просмотров: 478 | Нарушение авторских прав


Поиск на сайте:

Лучшие изречения:

Логика может привести Вас от пункта А к пункту Б, а воображение — куда угодно © Альберт Эйнштейн
==> читать все изречения...

784 - | 784 -


© 2015-2024 lektsii.org - Контакты - Последнее добавление

Ген: 0.011 с.