Другие параметры, характеризующие «ответ» на лечение

• Общая оценка активности по мнению врача

• Общая оценка активности по мнению пациента

• Функциональный статус или качество жизни (стандартизованные опросники)

Базисная терапия

Эффективность «базисных» препаратов в виде моно-(табл. 1) или комбинированной (табл. 2) терапии в отноше­нии контролирования симптомов поражения суставов, по­ложительное влияние на рентгенологическое прогресси-рование, функциональный статус и качество жизни, стро­го доказана в процессе плацебо-контролируемых иссле­дованиях. Полагают, что их применение позволяет снизить общую стоимость медицинского обслуживания пациентов, а рано начатая адекватная «базисная» терапия может способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов РА. Показанием для незамедлительного (в течение 3-х месяцев) назначения "базисных» препа­ратов является достоверный РА, при котором, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомога­ние), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или СРБ, и/или признаки эрозивного поражения суставов.

Характеристика «базисных» препаратов, применяе­мых для лечения РА, представлена в таблицах 3 и 4. «Ба­зисная» терапия снижает потребность в НПВП и глюко-кортикоидах (а следовательно, вероятность развития по­бочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), позволяет улучшить качество жизни и от­даленный прогноз. К «недостаткам» базисной терапии следует отнести необходимость тщательного мониторин­га за развитием побочных эффектов (табл. 5-7).

Выбор того или иного «базисного» препарата зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть по возможности индивидуализирован. К сожалению, сравнению эффективности и безопасности различных «ба­зисных» препаратов и комбинированной терапии несколь­кими «базисными» препаратами посвящено относительно мало исследований. У женщин детородного возраста на фоне приема большинства «базисных» препаратов необ­ходима эффективная контрацепция, а случае наступления беременности или при кормлении грудью режим приема «базисных» препаратов должен быть модифицирован.

Учитывая высокую безопасность, многие ревматологи предпочитают начинать «базисную» терапию с назначения гидроксихлорохина или сулырасалазина, эффективность которых (особенно у пациентов с «ранним» РА) с умеренной активностью доказана во многих исследованиях. Хотя моно­терапия гидроксихлорохином не замедляет рентгенологиче­ское прогрессирование поражения суставов, в целом она до­статочно эффективна в отношении улучшения отдаленного прогноза болезни. Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин в течение первого месяца от начала терапии. Кроме того, на фоне лечения отмечается за­медление рентгенологического прогрессирования болезни. Побочные эффекты в виде тошноты и болей в животе выра­жены умеренно и обычно развиваются в течение первых не­скольких месяцев терапии. Частота побочных эффектов уменьшается при медленном увеличении дозы препарата. Однако лейкопения и другие более тяжелые побочные эффе­кты могут развиться в любой период лечения, что диктует не­обходимость периодического лабораторного обследования. При отсутствии клинического эффекта в течение 4 месяцев необходимо назначение другого «базисного» препарата.

У пациентов с «активным» РА или имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза препаратом «выбора» яв­ляется метотрексат, который обладает наиболее благопри­ятным соотношением эффективность/токсичность. Это поз­воляет рассматривать его в качестве «золотого стандарта» фармакотерапии РА при проведении испытаний эффек­тивности и безопасных новых «базисных» препаратов. Име­ются данные о том, что более 50% пациентов РА могут при­нимать метотрексат более 3-х лет, что существенно больше, чем других «базисных» препаратов. В целом, прекращение лечения метотрексатом чаще связано с развитием побочных эффектов, чем с неэффективностью лечения. Частоту мно­гих побочных эффектов (стоматит, тошнота, диарея, алопе-ция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты, без потери эффективности. Относительными противопоказани­ями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких и злоупотребление алкоголем. Несмотря на то, что наиболее частым побочным эффектом является увеличение печеночных ферментов, риск тяжелого поражения печени низок. Проведение биопсии печени показано только паци­ентам со стойким увеличением уровня печеночных фермен­тов после прекращения приема препарата.

Пациентам, которым противопоказано лечение мето­трексатом, у которых на фоне лечения метотрексатом (до 25 мг/нед) не удается достигнуть стойкого клинического улучшения или развиваются побочные эффекты, показа­но назначение нового «базисного» препарата лефлюнмида, «биологических» агентов, или других «базисных» препаратов в виде моно- или комбинированной терапии (рис. 14). Снижение активности РА и замедление рентге­нологического прогрессирования на фоне лечения леф-люномида выражено в той же степени, что и при исполь­зовании метотрексата. Кроме того, лефлюномид может быть с успехом использован в комбинации с метотрекса­том у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна. Однако у пациентов, получа­ющих комбинированную терапию метотрексатом и лефлюномидом, увеличение концентрации печеночных фер­ментов наблюдается значительно чаше, чем на фоне мо­нотерапии лефлюномидом. Необходимо иметь в виду, что поскольку метаболизм лефлюномида зависит от пече­ночной энтероциркуляции, этот препарат имеет очень длительный период полувыведения и может задержи­ваться в организме более 2-х лет. Для его элиминации рекомендуется использовать холестирамин. Противопо­казаниями для использования лефлюномида являются заболевания печени, имунодефициты, применение римфапицина, вызывающего увеличение концентрации лефлюномида.

К числу эффективных препаратов для лечения РА от­носятся соли золота. D-пеницилламин и циклоспорин А в настоящее время применяются реже, в первую очередь из-за побочных эффектов. Например, на фоне D-пени-цилламина описано развитие аутоимммунных синдромов (миастения гравис, синдром Гудпасчера, полимиозит). Длительное применение циклоспорина А лимитируется развитием артериальной гипертензии и дозозависимого нарушения функции почек, которое иногда сохраняется после отмены препарата. Кроме того, многие препараты могут вызывать увеличение уровня циклоспорина А в сы­воротке крови и таким образом способствовать нефрото-ксичности последнего. Поэтому циклосопорин А рекомен­дуется применять преимущественно у пациентов РА, ко­торые «рефрактерны» к другим «базисным» препаратам.

«Антицитокиновая» терапия

Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии РА связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические» агенты, механизм действия которых связан с подавлением синтеза «провоспалительных» цитокинов - ФНО-ά и ИЛ-1, играющих, как уже отмечалось, фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. В настоящее время при лечении РА исполь­зуют 3 группы препаратов, 2 из которых - моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-а - инфликсимаб (Ремикейд) и рекомбинантный растворимый ФНО-а рецептор, соединенный с Рс фрагментом Ig G3 (Еlапегсер() - ингибируют синтез и биологические эффекты ФНО-а и реком­бинантный растворимый антагонист ИЛ-1 (Апактга), по­давляющий функциональную активность ИЛ-1. Получены данные, что применение биологических ингибиторов ФНО-а и ИЛ-1 позволяет снизить активность иммунопа-тологического процесса и добиться клинического эффек­та, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологи­ческое прогрессирование поражения суставов даже у па­циентов, устойчивых к предшествующей терапии стан­дартными «базисными» препаратами. Все препараты эф­фективны в сочетании с метотрексатом, у пациентов с ак­тивным РА, не отвечающих на монотерапию метотрекса­том. Инфликсимаб разрешен к применению в сочетании с метотрексатом, а Е1апегсер1 и Апакюга - в качестве моно­терапии или в комбинации с другим «базисными» препа­ратами, за исключением «биологических» ингибиторов ФНО-а.